华法林定量药理学的研究进展

华法林是一种香豆素类口服抗凝药物,临床上用于治疗深静脉血栓、房颤等。然而此类药物治疗窗窄、个体差异大,易发生出血或栓塞等不良反应,因此,研究华法林个体差异的原因以及个体化给药模式具有重要意义。通过对华法林个体差异的遗传学和非遗传学影响因素研究,国内外已建立了许多华法林的遗传药理学算法的模型,并部分对模型进行了验证考察。现对此类文献进行综述,为指导华法林的个体化临床用药模型的研究和临床应用提供参考,以期实现临床真正的个体化给药。

盐酸西那卡塞片在中国健康人群的生物等效性研究

目的:评价国产盐酸西那卡塞片与进口原研盐酸西那卡塞片在中国健康人群的生物等效性。方法:采用随机、开放、两周期交叉试验设计,48名健康受试者分别在空腹和餐后条件下单次口服盐酸西那卡塞片受试制剂和参比制剂。采用经验证的液相色谱-串联质谱法测定血浆中西那卡塞的浓度,应用Phoenix WinNonlin 8.0进行药动学参数计算和统计分析。结果:空腹试验中受试制剂和参比制剂的主要药动学参数C_(max)分别为(5.96±4.15)、(6.11±4.08)ng/mL,AUC_(0-72h)分别为(45.82±30.20)、(46.11±29.50)ng·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(49.65±33.64)、(49.63±32.01)ng·h·mL^(-1),T_(max)分比为4.5[1.0,6.0]和4.5[1.0,6.0]h,t_(1/2)分别为(23.15±9.23)和(22.43±8.81)h。餐后试验中受试制剂和参比制剂的主要药动学参数C_(max)分别为(11.14±5.24)、(10.24±5.39)ng/mL,AUC_(0-72h)分别为(76.70±39.34)、(75.18±34.36)ng·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(83.28±43.00)、(81.38±38.03)ng·h·mL^(-1),T_(max)分比为3.0[1.5,5.0]和4.3[1.5,7.0]h,t_(1/2)分别为(28.07±6.37)和(27.46±5.44)h。受试制剂与参比制剂空腹和餐后条件下的AUC_(0-72h)、AUC_(0-∞)、C_(max)几何均值比值的90%置信区间落在80.00%~125.00%的范围内。结论:两种制剂在空腹和餐后给药的条件下均生物等效,安全性良好。

NF-κB对细胞色素P450调控作用机制研究进展

核因子-kappa B是一个重要的转录因子,调节包括细胞色素P450在内的许多基因的表达,并可影响细胞色素P450酶的催化活性。NF-κB的这种调节作用对体内药物代谢过程以及药物的疗效和安全性有显著影响。阐明NF-κB对细胞色素P450调控作用及机制,对指导临床安全用药具有重要意义。本文拟从直接调控、间接调控以及转录后调控三方面来综述NF-κB对细胞色素P450的表达和活性的影响作用,并阐述其可能的相关机制。

论华法林相关基因突变检测技术

华法林为一种常用的口服抗凝药,主要用于治疗血栓栓塞性疾病。但其治疗窗窄、个体差异大,容易引起血栓或出血的风险。代谢酶CYP2C9和作用靶点VKORC1基因多态性对华法林个体剂量差异有显著影响。因此CYP2C9和VKORC1基因突变的检测对于华法林的个体化治疗具有重要的参考价值。目前用于CYP2C9和VKORC1突变检测的方法有PCR-RFLP、TaqMan、pyrosequencing、HRM、POCT、熔解曲线分析技术、MS、DHPLC等。本文将对这些检测方法的特点进行比较分析,以发现适合临床应用推广的技术检测方法。

盐酸帕洛诺司琼注射液在健康人体内的药动学研究

目的研究盐酸帕洛诺司琼注射液在健康受试者体内的药动学过程。方法36名健康志愿者随机分成3组，每组12人，男女各半，分别单剂量静脉注射盐酸帕洛诺司琼0．25、0．5和0．75mg，血浆中帕洛诺司琼浓度用HPLC-MS／MS法测定，以DAS2．1．1软件计算药动学参数。结果单剂量静脉注射盐酸帕洛诺司琼注射液0．25、0．5和0．75mg后主要药动学参数如下：t1/2分别为（43．9±10．7）、（44.3±9．8）、（43．2±13．5）h，Cmax分别为（4．18±2．35）、（8．80±6．83）、（12．7±11．3）μg·L^-1，AUC0～t分别为（37．9±11．1）、（69．9±22．5）、（108．4±40．3）μg·h·L^-1，AUC0～∞分别为（41．6±12．2）、（74．8±24．1）、（117．7±48．1）μg·h·L^-1，CL分别为（6．6±2．1）、（7．5±2．9）、（7．3±2．7）L·h^-1。结论中国健康受试者单剂量静脉注射盐酸帕洛诺司琼后，在0.25～0．75mg剂量呈线性药动学特征，本试验建立的测定方法简便、灵敏、准确。

以精神分裂症患者为受试者的生物等效性试验的实践与思考

目的探索以精神分裂症患者作为受试者的生物等效性试验管理模式。方法采用药物Ⅰ期临床研究室与精神科合作的运行管理模式,基于受试者及研究药物特点,通过筛选期有效知情同意、入住期落实特殊监护及随访期延续用药指导保护受试者权益。同时采取加强科室沟通、重视试验安全管理、关键节点合理排班的措施进行质量控制。结果 4项氯氮平试验共筛选入组104例,脱落5例,受试者同批入组,历时(24±1.22)d完成临床评价部分,数据分析均表明受试制剂与参比制剂具有生物等效性。结论该管理模式能够保证精神分裂症患者作为受试者临床试验的完成效率、试验质量和受试者依从性。

miR-150对药物代谢酶CYP3A4的调控作用

目的:观察mi R-150对药物代谢酶CYP3A4的调控作用。方法:用不同浓度游离长链脂肪酸(FFA)刺激张氏肝细胞,使之成为脂肪变性肝细胞。通过荧光定量PCR和Western blot测定CYP3A4 m RNA和蛋白表达以及mi R-150表达。生物信息学分析并构建野生型CYP3A4 3'-UTR双荧光素酶报告载体,与mi R-150模拟物共转染。另外,在张氏肝细胞和脂肪变性肝细胞中分别转染mi R-150模拟物和抑制剂,检测CYP3A4 m RNA和蛋白表达。结果:张氏肝细胞经1 mmol/L FFA诱导24 h后,与对照组相比,脂肪变性肝细胞中CYP3A4 m RNA和蛋白表达均显著下降(P<0.05),mi R-150表达上升(P<0.05)。经生物信息学分析发现CYP3A4为mi R-150的靶基因,转染质粒和mi R-150模拟物后,荧光活性下降。mi R-150模拟物可使CYP3A4 m RNA表达呈浓度梯度下降(P<0.05),也可使CYP3A4蛋白表达下降;mi R-150抑制剂使CYP3A4 m RNA表达上升(P<0.05)。结论:mi R-150可直接与CYP3A4的3'-UTR结合,进而直接调控CYP3A4的表达。

右美托咪定在特殊人群中的药代动力学研究进展

右美托咪定是新型高效、高选择性的α2肾上腺素受体激动剂,具有镇痛及剂量依耐性镇静作用,呼吸抑制作用弱,是目前唯一的一种可唤醒的镇静药。但右美托咪定个体差异较大,导致其剂量较难控制,特别表现在特殊人群的应用中。本文对右美托咪定在儿童、老年人以及肝肾功能不全等特殊人群中的药代动力学研究的最新进展进行综述。

普萘洛尔对精神分裂症患者体内氯氮平药动学的影响研究

目的:研究精神分裂症患者体内普萘洛尔对氯氮平血药浓度及药动学的影响。方法:选取24位精神分裂症患者,进行氯氮平片试验制剂和参比制剂的随机、开放、2周期交叉的空腹生物等效性试验,其中15人早晚服用氯氮平片100 mg,另外9人服用氯氮平片+普萘洛尔,每周期在固定的时间点进行血样采集,应用高效液相色谱-串联质谱法检测血样中氯氮平的浓度,使用WinNonlin 7.0软件计算参比制剂组氯氮平的药动学参数。结果:与单用氯氮平相比,合并使用普萘洛尔后,氯氮平的平均AUC_(0-12)、C_(min, ss)及C_(av, ss)均显著增高(P=0.043,P=0.017和P=0.042);合用普萘洛尔组的氯氮平C_(max, ss)均值也较单用氯氮平组高[(854.11±286.47) ng·mL^(-1)vs.(671.14±160.98) ng·mL^(-1)],但差异无统计学意义;合用普萘洛尔组氯氮平的平均t_(1/2)显著长于单用氯氮平组(P=0.001)。结论:合并使用普萘洛尔可显著增加氯氮平的系统暴露量,在临床上需注意普萘洛尔对氯氮平的影响。

氨氯地平药物基因组学研究进展

氨氯地平为第3代二氢吡啶类钙拮抗剂,是临床上常用的治疗高血压和心绞痛的药物之一,其降压效果存在个体差异。这种差异是多种遗传因素和环境因素交互作用的结果。基因的多态性是造成药物疗效差异的主要因素之一。本文阐述其基因多态性对氨氯地平的药代动力学特征和降压疗效的影响。

黑茶的减肥作用及其影响因素的研究进展

黑茶是一类后发酵茶,主要品种有茯砖茶、普洱茶和青砖茶等,其减肥效用愈来愈被关注和认可;但不同品种的黑茶或黑茶的不同溶媒提取物,产生的减肥效用具有较大差异。本文回顾了黑茶减肥的基础研究和人体临床研究中的进展以及影响其减肥效用的因素。分析表明黑茶具有安全有效的减肥作用,而溶媒、品种和储存时间等因素影响其效果。

儿科人群的药代动力学研究

儿科人群的药代动力学特征特殊,药物在其体内的吸收、分布、代谢和排泄均不同于成年人。当一种药物的拟治疗疾病是典型的儿科疾病或拟治疗人群包含儿童时,应在儿童中进行药代动力学研究。本文总结了近几年国内外有关儿科人群药代动力学研究文献及指导原则,儿科人群的生理特点及其对药代动力学的影响,儿科人群药代动力学研究的适用范围,儿科人群临床试验设计以及群体药代动力学在儿科人群中的应用等进行综述。