纵向研究中存在的时变混杂及控制方法

在流行病学纵向研究中,随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)是判断治疗方案或暴露因素与研究结局间因果效应的金标准。然而,在RCT实施过程中,由于多种非预期因素致使受试者治疗方案发生改变的情况并不少见,例如疾病进展和严重不良事件等时间依赖因素,这些因素既受到初始治疗水平的影响,又决定着后续治疗水平,被称为时变混杂(time-varying confounders)[1]。在时变混杂存在的情况下,随访终点的结局状态将由初始治疗水平、后续治疗水平、时变混杂、甚至影响时变混杂的未测量因素所共同决定,此时估计某种治疗的直接因果效应或治疗的平均因果效应将颇具挑战。另一方面,在观察性研究中,由于缺乏个体随机化,时变混杂的存在更加普遍,例如每日身体活动时间、吸烟状态、气候变化等情况。当时变混杂存在时,采用传统的混杂控制方法,例如回归校正、匹配、分层等将引入偏倚[2],因此研究有效控制时变混杂的统计分析方法尤为重要。