基质刚度重构染色质对肿瘤细胞耐药性的影响

目的研究表明,肿瘤干细胞是肿瘤对临床化疗药物产生耐药性的元凶,但目前对其耐药性形成的力学机制所知甚少。本研究发现,肿瘤干细胞相比普通肿瘤细胞,细胞牵引力更低,染色质更疏松。而染色质构象又与DNA损伤修复效率密切相关。那么力学信号能否通过改变染色质构象调控肿瘤干细胞的耐药性,其机制仍需进一步探索。方法首先通过构建不同刚度的基质研究基质刚度对肿瘤细胞耐药性及DNA损伤修复的影响;通过细胞拉伸仪加力,调控染色质构象,探究其调控肿瘤细胞耐药的机制;随后通过RNA干扰,质粒过表达,RNA seq等方法探究力学信号调控肿瘤细胞染色质构象的机制;最后在体内验证力学干预逆转肿瘤耐药策略。结果初步证实基质刚度越高,肿瘤细胞耐药性越低,DNA损伤修复因子的表达和募集效率越高。相同浓度的化疗药物处理后,肿瘤干细胞DNA损伤程度显著低于普通肿瘤细胞。并且相较于普通肿瘤细胞,肿瘤干细胞的Ku70总量无明显变化,但更倾向于聚集在细胞核内。结论细胞外基质刚度可以作为一种力学信号影响肿瘤细胞的耐药性,目前实验结果表明力学信号可能通过调控Ku70在细胞内的定位,影响肿瘤细胞的DNA损伤修复能力,进而影响其耐药性。