双功能异羟肟酸类钌配合物作为HDAC6抑制剂的设计、合成及生物活性研究

目的 设计将具有组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)抑制活性的芳香异羟肟酸与双联吡啶钌(Ⅱ)配合物进行偶联,合成一系列双功能异羟肟酸类钌配合物作为HDAC6选择性抑制剂,并评价其抗肿瘤活性。方法 以芳香环为连接基团(Linker),异羟肟酸为Zn^(2+)螯合基团(zinc binding group,ZBG)合成得到3个钌配合物,并通过^(1)H-NMR、^(13)C-NMR和质谱进行结构表征。荧光分析法评价化合物的HDACs抑制活性,噻唑蓝(MTT)法评价化合物对A549、MDA-MB-231、MCF-7、HepG-2和LO2细胞的体外抗增殖活性,通过分子对接研究化合物与HDAC6蛋白活性位点的结合情况。结果 目标化合物均表现出HDAC6抑制活性和选择性、体外抗肿瘤活性和靶向性,并筛选出代表化合物3,细胞毒活性与顺铂相当,且体外肿瘤靶向性远高于顺铂。结论 在药效团模型中引入较宽较大的帽子(Cap)结构(双联吡啶钌),可以更好地发挥化合物对HDAC6的特异性识别作用;同时引入具有抗肿瘤活性的钌(Ⅱ)结构,在提高化合物的HDAC6选择性抑制活性的同时兼具良好的抗肿瘤活性,证明双联吡啶钌配合物偶联芳香异羟肟酸的双功能设计是合理有效的。