基于化学蛋白质组学的药物靶标发现技术原理及其应用

药物靶标发现及确证是药物筛选和发现的重要前提,也是阐明药物治疗机制、了解疾病发病机制的有力工具。药物靶标发现技术得益于生物信息学及多种化学生物学技术的开发而得到快速发展,目前常用的技术主要包括靶标垂钓技术、靶标稳定性漂移技术等。靶标垂钓技术是通过设计化学探针,利用探针与靶标相互作用,借助一系列化学蛋白质组学技术来寻找活性小分子潜在靶标的方法,但是由于化学探针与小分子本身的理化性质和生物活性有所差异,可能存在非特异性结合,而且探针不易合成,所以近些年又开发了靶标稳定性漂移技术。本文作者总结了基于化学蛋白质组学的药物靶标发现技术的原理、优势和局限,对其在药物靶标发现及确证中的应用进行概述,并对其未来发展趋势进行展望,为药物靶标的发现及确证研究提供参考。

以RecQ家族解旋酶为靶点的抗癌活性分子研究进展

RecQ解旋酶家族成员是一类具有ATP依赖性的DNA解旋酶,可以解散包括双链、霍利迪结等多种核酸高级结构。研究表明,RecQ解旋酶家族成员活性的异常与癌症的发生发展存在重要关联。抑制家族成员如BLM、WRN的活性可选择性杀伤特定类型的癌细胞,提示该家族蛋白可能是潜在抗癌新靶标。本综述将介绍蛋白成员结构与功能的特点,结合分子模拟技术比较蛋白的不同结构域中的潜在结合位点,总结以RecQ解旋酶为靶点的小分子抑制剂的发现与相关药物化学生物学研究现状,探讨以RecQ解旋酶为靶点的抗癌先导化合物发现策略与应用前景。

化学干预端粒G-四链体的药物化学生物学研究进展

端粒是真核生物染色体末端重要的功能性结构,在维持染色体的完整性和调控细胞命运中发挥重要作用。人类端粒DNA由富鸟嘌呤的TTAGGG重复序列组成,该序列可以折叠形成具有四螺旋特征的G-四链体(G4)结构。研究表明,端粒G4结构在端粒的损伤修复等过程中具有重要作用。通过小分子稳定端粒G4结构的折叠状态往往会导致细胞衰老与凋亡,提示G4结构的折叠与去折叠可能是端粒功能动态调控的关键形式之一。发展可特异性作用端粒G4的小分子配体,开展化学干预研究,对解析端粒调控机制、验证端粒作为潜在治疗新靶点的可行性均十分重要。近年来基于化学干预的端粒G4研究领域获得了许多重要进展。本综述将重点介绍以端粒G4为靶点的药物化学与化学生物学研究进展,探讨G4与端粒结构维持之间的联系,综述端粒G4配体的设计思路并介绍其药理学作用特征,以期为基于端粒G4结构的生物学功能解析与药物发现研究提供参考。