CD73抑制剂的药物动力学及临床研究进展

CD73(ecto-50-nucleotidase)是一种新型的免疫抑制蛋白,在肿瘤的生长和转移中起关键作用,针对这个靶点目前已有大分子单抗抑制剂和小分子抑制剂,本文主要对这两类型的CD73抑制剂的药物代谢动力学特征进行了总结,并归纳了CD73抑制剂的临床研究进展。在当前药物研究领域中,对于CD73抑制剂的药代动力学及临床应用的深入了解,有望为肿瘤治疗领域的进一步发展提供重要参考。

近红外荧光造影剂的临床应用与药代动力学研究进展

快速发展的荧光影像技术促进了荧光造影剂的研究。临床现有的荧光造影剂包括吲哚菁绿、亚甲蓝和5-氨基乙酰丙酸。这些荧光造影剂临床应用广泛,但在体内的荧光成像部位和类型各不相同,可能与给药方式和药代动力学过程相关。目前荧光造影剂在临床尤其是特殊人群中的药代动力学研究较少。本文总结了已上市的荧光造影剂的临床应用现状和药代动力学性质,为明确其临床应用方向,优化药物使用提供依据。

微泡超声造影剂生物分析方法及药代动力学研究进展

微泡超声造影剂是一类能够显著增强医学超声检测信号的药物,常用于心脏、肝脏、肾脏等部位的超声检查。优化对比增强成像、提高诊断效率需要对体内微泡造影剂的药代动力学有全面了解。本文归纳总结了微泡超声造影剂常用生物分析方法及其药代动力学进展,系统阐释微泡超声造影剂在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,以期能够为微泡类药物的研究提供参考。

格列喹酮胶囊和片剂的人体药动学和相对生物利用度

10名健康志愿者,随机交叉口服单剂量(60 mg)格列喹酮胶囊或 片剂,采用HPLC法测定血浆中药物浓度。结果tmax分别为 2.60±0.20 h和2.70± 0.24 h;血药浓度峰值Cmax分别为1315.9±206.2 ng/ml和1211.8±177.3 ng/ml; 两种制剂的消除相半衰期t1/2分别为1.86±0.13 h和1.86±0.15 h; 血药曲线 下面积AUC分别为5443.1±583.5 ng·h/ml和5440.8±662.0 ng·h/ml。药-时曲线符合一 房室线性模型。以北京第六制药厂的格列喹酮片为标准, 算得格列喹酮胶囊的相对生物利用 度为100.7％±10.1％, 经方差分析和双单侧t检验证明, 两种制剂吸收程度一致。

安托可金(0325k_(1-1)在大鼠体内的药代动力学

以原子吸收法测定了大鼠血浆、组织与胆汁、尿、粪便中安托可金的浓度。大鼠静注安托可金后符合二房室模型处置特征 ,分布半衰期平均为 0 .2 5± 0 .0 2h ,消除半衰期平均为 1 1 .4± 0 .57h ,中央室分布容积为 0 .1 6± 0 .0 5L/kg。静注安托可金后该药可很快向机体的各组织分布 ,大多数组织在 6min即达到较高浓度 ;其中以肾脏浓度最高 ,肝、肺、子宫、皮肤、瘤体等组织也有较高的浓度。静注给药后 ,2 4h的累积尿排泄率平均为 (77.6± 1 0 .3 ) % ,1 2 0h的累积排泄率平均为 (90 .7± 3 .80 ) % ,说明肾脏是该药的主要排泄途径 ;安托可金在粪中的排泄较少 ,1 2 0h的累积排泄率平均为 (2 .87± 0 .4 6) % ,2 4h的胆汁累积排泄率平均为(1 .0 1± 0 .2 9) % ,说明粪和胆汁不是该药的主要排泄途径。安托可金与大鼠的血浆蛋白结合率平均为 (4 0 .7± 3 .4 9) %。

药物转运蛋白在药物吸收、分布和排泄中的作用及对新药研发的意义

介绍了药物转运蛋白 (drugtransporter)在药物处置过程中的作用 ,探讨了其在新药开发中应用的可能性。通过对药物转运蛋白功能的了解和利用 ,可以增加口服药物的生物利用度 ,开发出对某些器官有靶向性的药物 ,或避免药物分布到某些器官中 ,从而提高药物的疗效 ,降低其的毒副作用 ;也可以控制药物的消除速度。在药物研发过程中可以通过两种手段达到上述目的 ,一是根据需要选择与某些转运蛋白有作用或没有作用的先导化合物 ,另一个则是使用转运蛋白抑制剂。在药物研发的初始阶段 ,就开始重视其药动学特性 ,这一观念近年来已被很多人所接受。对转运蛋白的深入认识和利用 ,建立研究药物转运特性的有效方法 。

高效液相色谱法测定胰岛素吸入粉雾剂和有关物质

目的 建立高效液相色谱法同时测定胰岛素吸入粉雾剂中胰岛素含量和有关物质含量。方法 采用梯度洗脱法 ,初始流动相为A(0 1%三氟乙酸 乙腈 ,70∶30 ) ,在 30min内梯度改变为B(0 1%三氟乙酸 乙腈 ,6 0∶4 0 ) ,流速 2 0mL·min- 1 ,柱温 30℃ ,检测波长 2 80nm ,进样量 2 0 μL。 结果 方法专属性强 ,含量测定精密度试验 (RSD)为1 0 8% ,溶液在 12h稳定 ,回收率试验表明胰岛素实测量接近加入量。

吉非罗齐胶囊剂的相对生物利用度

8名健康受试者口服两种吉非罗齐胶囊剂后,血清样品经提取、甲酯化,以气相色谱法测定吉非罗齐的含量。其血药浓度-时间过程符合一房室模型。国产制剂的药代动力学参数分别为:k_a=2.97±2.84h^(-1),k=0.761±0.215h^(-1),t_(max)=1.42±0.83h,C_(max)=21.68±6.50mg/l,t_0=0.65±0.52h,V/F=0.122±0.040l,AUC=61.4±14.0mg·h/l。国外制剂的药代动力学参数分别为:k_a=3.26±2.94h^(-1),k=0.712±0.266h^(-1),t_(max)=1.26±0.54h,C_(max)=18.56±7.46mg/l,t_0=0.33±0.43h,V/F=0.153±0.045l,AUC=53.74±10.57mg·h/l。两者相对生物利用度F=1.14。4名受试者3次服药的峰浓度与谷浓度同单剂量给药的药代动力学参数结果的拟合值较为一致。

马兜铃酸Ⅰ,Ⅱ在大鼠体内的药动学研究

目的：建立高效液相色谱法测定血浆中马兜铃酸Ⅰ（AAⅠ）和马兜铃酸Ⅱ（AAⅡ）浓度的方法，研究其在大鼠体内的药动学。方法：HPLC测定大鼠静脉注射AAI和Ⅱ后的血药浓度，并进行药动学分析。结果：AAⅠ在0．056～56．3mg·L^-1与峰面积比呈良好的线性关系（r=0．9997），样品平均回收率为88．7％，日内日问精密度的RSD均〈8％。AAⅡ在0．192—11．52mg·L^-1与峰面积比呈良好的线性关系（r=0．9989），样品平均回收率为85．8％，日内精密度的RSD〈3％，日间精密度的RSD小于10％。按5mg·kg^-1剂量尾静脉给予AAⅠ与AAⅡ混合物后，两者在大鼠体内的处置过程符合二房室模型，AAI的主要药动学参数为：t1/2α（8．2±1．7）min，t1/2β（79．6±28．5）min，CL（0．010±0．003）L·min^-2·kg6-1；AAⅡ的主要药动学参数为：t1／2α（56．7±38．1）min，t1／2β（209±37．9）min，CL（0．003±0．001）L·min^-1·kg^-1。结论：AAⅠ和AAⅡ的HPLC简单可靠，可用于两者的血药浓度分析及药动学研究。静注给药后AAⅠ与AAⅡ的血药浓度的变化速度有较大差异，前者的分布和消除相对较快而后者相对较慢。

诺氟沙星在健康人中的药代动力学

8名健康受试者接受诺氟沙星输液,按400mg/h恒速滴注1h后,测得经时的血药浓度。其后滴注相数据用双指数曲线拟合,求得的药代动力学参数分别为α=3.31±1.43h^(-1),β=0.131±0.054h^(-1);t1/2α=0.245±0.093h,t1/2β=4.45±1.42h,k_(21)0.62±0.32h^(-1),k_(12)=1.82±0.85h^(-1),k_(10)=0.907±0.272h^(-1),Vc=30.8±10.41,AUC=15.11±5.13mg·h/l。从滴注开始算起0-1h,1-5h,5-9h,9-13h的累积尿药排泄量分别为85.6±15.8mg,88.5±29.2mg,3.5±3.1mg,12.3±9.5mg。13h累积尿药量占总给药剂量的55.7±4.6%。6名病人的平均血药峰浓度同8名健康人的相比无显著性差异。

男性健康志愿者口服大剂量甲地孕酮的药物动力学和相对生物利用度

目的:研究甲地孕酮胶囊剂的药物动力学和生物利用度.方法:10名健康志愿者,随机交叉po单剂量(160 mg)甲地孕酮胶囊或片剂,采用HPLC法测定血浆中甲地孕酮浓度,估算出药物动力学参数,以甲地孕酮片剂为标准,对胶囊剂的生物利用度和生物等效性进行评价.结果:胶囊剂和片剂分别在(3.50±0.71)和(4.4O±0.84)h达到峰值(117.1±49.5)和(125.6±39.7)ng/ml;两种制剂的消除相半衰期分别为(32.5±4.97)和(32.3±4.74)h;AUC分别为(2829.3±513. 6)和(2784.2±618.9)ng·h/ml.药-时曲线符合一级吸收的二室模型.以参比制剂甲地孕酮片为标准,算得甲地孕酮胶囊的相对生物利用度为(102.6±7.71)%.结论:两种制剂具有生物等效性.

诺必擂停在大鼠和Beagle犬体内的药动学研究

目的:研究诺必擂停在大鼠和Beagle犬体内的药动学过程。方法:通过口服和静注两种给药方式,用高效液相色谱法测定血浆中诺必擂停的浓度。结果:大鼠灌胃给予诺必擂停8、16和32 mg/kg剂量后,血药浓度达峰时间tmax分别为20、30、30 min,峰浓度Cmax分别为(300±171)、(468±122)、(982±449)ng/mL,根据血药浓度AUC计算出的生物利用度F为(14.6±2.7)%。Beagle犬按4 mg/kg单剂量口服给予诺必擂停片后,tmax为(95±12)min,Cmax为(436±88)ng/mL,生物利用度F为(27.4±8.4)%。结论:灌胃给药后诺必擂停在大鼠和Beagle犬体内吸收较快但吸收程度较低,该药在两种动物的药动学参数tmax、t1/2α和t1/2β等存在明显的种属差异。

高效液相色谱法测定格列喹酮的血药浓度

建立了格列喹酮血药浓度的测定方法。该法使用ＳｐｈｅｒｉｓｏｒｂＣ１８色谱柱，以乙腈－水（６５３５）为流动相，流速为１．０ｍｌ／ｍｉｎ，检测波长为３１０ｎｍ，灵敏度为０．００１ＡＵＦＳ。线性范围为５０～２０００ｎｇ／ｍｌ，方法回收率为９５％以上，日内、日间误差小于７．０％。

胰岛素新剂型的研究与开发

近年来胰岛素新剂型的研究与开发引人注目。本文综述了肺部吸入、口服或口腔粘膜吸收和注射等 3种给药途径的胰岛素产品开发现状 ,介绍具有代表性和应用前景看好的胰岛素新制剂。

甘草酸、甘草次酸及苦参碱等对实验性胆汁淤积大鼠作用的比较

目的:观察甘草酸(GL)、甘草次酸(GA)、苦参碱(MT)、氧化苦参碱(OMT)、丹参酚酸B(SAB)、水飞蓟素(SI)和地塞米松(DEX)对异硫氰酸-1-萘酯(ANIT)致急性肝内胆汁淤积的作用。方法:应用灌胃ANIT(50 mg/kg)建立大鼠急性肝内胆汁淤积病理模型,观察上述药物对大鼠肝功能各项生化指标、肝组织病理改变、2 h胆汁流量和酮洛酚葡萄糖醛酸结合物(KPG)的累计胆排泄率的影响。结果:GL、GA和MT均能明显减轻ANIT导致的胆管损伤、胆汁淤积和肝细胞损伤。DEX减轻胆管损伤,对肝细胞损伤无保护作用。OMT、SAB和SI不能减轻ANIT的肝脏毒性。结论:GL、GA、MT和DEX对ANIT诱导的急性肝内胆汁淤积型肝炎有明显的保护作用,而且GL、GA和MT的保护作用优于DEX。

高效液相色谱法测定对乙酰氨基酚的血药浓度及其生物利用度

目的 :建立高效液相色谱 (HPLC)法测定对乙酰氨基酚血药浓度的方法并对其分散片的生物利用度进行研究。方法 :以HPLC外标法测定人血浆中对乙酰氨基酚的浓度 ,流动相为甲醇 /乙腈 /水 (5∶5∶90 ) ,紫外吸收波长为 2 37nm。 12名健康志愿者服药后 ,依据对乙酰氨基酚分散片和对照片经时血药浓度 ,研究了 2种制剂相对生物利用度。结果 :本法对血浆中药物的最低检测浓度为 0 1μg·mL-1,线性范围为 0 2～ 18 0 μg·mL-1,回收率 >90 % ,日内RSD为 0 71%～ 1 6 5 % ,日间RSD为0 77%～ 4 41%。按AUC0→∞ 计算出对乙酰氨基酚分散片的相对生物利用度为 (10 7 8± 14 3) %。结论 :本法简便快速 ,可用于临床血药浓度测定。 2种对乙酰氨基酚制剂具有生物等效性。

盐酸维拉帕米择时缓释微丸的研制及犬体内药代动力学

目的制备盐酸维拉帕米择时缓释微丸(VH-COERP);研究VH-COERP在犬体内的药代动力学,并与市售的盐酸维拉帕米缓释微丸(VH-DRP)进行比较。方法采用空白丸芯上药法制备含药丸芯,并用流化床对其包衣,其中羟丙基甲基纤维素为内层包衣溶胀层,乙基纤维素水分散体为外层包衣控释层,通过改变内外层衣膜的厚度达到择时缓释的效果。用RP-HPLC测定6只Beagle犬口服VH-COERP后不同时间血浆中盐酸维拉帕米的浓度,并与VH-DRP比较,通过3P97程序计算药代动力学参数。结果溶胀层和控释层的包衣厚度、溶胀层中添加剂的种类会影响药物释放的时滞、释药行为以及最终释药量,所制得的微丸释放不受介质pH及后处理的影响。体外溶出经5 h时滞后缓慢释药达24 h。与VH-DRP相比,VH-COERP体内释药具有明显的时滞(4 h),达峰时间明显延长(8 h),相对生物利用度为(94.56±7.64)%。结论VH-COERP在体内外经过明显的时滞后均能缓慢释放,达到了睡前服药,凌晨发挥疗效的目的。

格列吡嗪胶囊的相对生物利用度及其生物等效性评价

１０名健康志愿者随机交叉ｐｏ单剂量１０ｍｇ格列吡嗪胶囊（国产）或片（进口）。利用ＨＰＬＣ测得血浆中药物浓度分别在２．５２±０．４２和２．７６±０．２０ｈ达到峰值６３２．９±１０５．８和６２０．０±１０４．９ｎｇ／ｍｌ。血药浓度－时间曲线下面积分别为４７６４．７±６５２．６和４６９５．９±６０１．０ｎｇ·ｈ／ｍｌ。药－时曲线符合一级吸收的单室模型。格列吡嗪胶囊的相对生物利用度Ｆ为１．０１±０．０７９，经统计分析两种制剂具有生物等效性。

胡黄连苷Ⅱ在大鼠体内的药代动力学

目的：研究胡黄连苷Ⅱ在大鼠体内的药代动力学。方法：大鼠单剂量静注给予胡黄连苷Ⅱ后，采用HPLC-MS法测定大鼠血浆、组织、粪便、尿液及胆汁中的胡黄连苷Ⅱ。色谱柱为Hypersil ODS2柱，（5μm，150mm×4．6mm），流动相为甲醇：水（47：53），内标为替硝唑。ESI选择正离子检测：检测离子为[M＋Na]^＋m/z535．00（胡黄连苷Ⅱ）、[M＋H]^＋m／z247．90（内标）。结果：血浆样品中，胡黄连苷Ⅱ的线性范围为0．05．20．0μg·mL^-1（r=0.9998）；各浓度的提取回收率均大于76％；最低定量限为0．05μg·mL^-1。静注给予2.5、5.0、10.0mg·kg^-1后，大鼠体内胡黄连苷Ⅱ浓度快速降低，平均消除半衰期仅为19．6min。AUC与剂量呈现良好的线性相关性，提示胡黄连苷Ⅱ在大鼠体内的处置属于线性动力学。静脉注射给药后胡黄连苷Ⅱ广泛分布于各组织，其中肾和肝组织中浓度最高。胡黄连苷Ⅱ主要通过尿液和胆汁排泄，在尿液中的平均累积排泄百分率为11．79％；胆汁中平均累积排泄百分率为7．80％；粪便中未检测出胡黄连苷Ⅱ。胡黄连苷Ⅱ平均血浆蛋白结合率为30．0％。结论：静注给药后，胡黄连苷Ⅱ迅速从大鼠体内消除，并可在体内广泛分布。有约19．59％以原型形式从胆汁和尿液排泄。