焦亡通路基因的遗传变异与直肠癌患者术后同步放化疗不良反应相关

目的探讨焦亡通路关键基因的遗传变异与直肠癌患者术后同步放化疗不良反应的关系。方法抽取2005年1月至2015年6月中国医学科学院肿瘤医院347例Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者术后同步放化疗治疗前的外周血,提取DNA,采用Sequenom MassARRAY方法检测焦亡通路中的黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)、半胱天冬酶1(CASP1)、CASP4、CASP5、CASP11、消皮素D(GSDMD)、消皮素E(GSDME)和含Nod样受体家族pyrin域蛋白3(NLRP3)共8个关键基因的43个标签单核苷酸多态(htSNP)的基因分型,采用非条件logistic回归模型分析htSNP基因型与直肠癌患者术后同步放化疗不良反应发生的关系。结果347例患者术后接受持续5周的术后同步放化疗,发生中重度骨髓抑制101例(29.1%),发生中重度腹泻156例(45.0%),发生中重度放射性皮炎66例(19.0%)。手术方式、病灶距齿状线距离与直肠癌患者术后同步放化疗发生中重度腹泻和放射性皮炎有关(均P<0.01)。CASP4基因的rs11226565(OR=0.41,95%CI:0.21~0.79)、rs579408(OR=1.54,95%CI:1.03~2.29)和rs543923(OR=0.63,95%CI:0.41~0.98)3个遗传变异位点与中重度骨髓抑制发生有关;CASP11 rs10880868(OR=0.55,95%CI:0.33~0.91)和GSDME rs2954558(OR=1.52,95%CI:1.01~2.31)与中重度腹泻发生有关;GSDME rs2237314(OR=0.36,95%CI:0.16~0.83)、GSDME rs12540919(OR=0.52,95%CI:0.27~0.99)和NLRP3 rs3806268(OR=1.51,95%CI:1.03~2.22)与中重度放射性皮炎的发生有关。其余35个htSNP位点与直肠癌患者术后同步放化疗不良反应发生无关(均P>0.05)。结论焦亡通路相关基因CASP4、CASP11、GSDME和NLRP3的遗传变异与Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者术后同步放化疗的不良反应发生有关,可能是直肠癌个体化治疗的潜在遗传标志物。

POLK基因遗传变异与小细胞肺癌患者铂类药物化疗后的生存相关

目的探讨参与跨损伤DNA合成的POLK基因的遗传变异与小细胞肺癌(SCLC)患者铂类药物化疗疗效及预后的关系。方法通过Sequenom MassARRAY检测1 030例接受铂类药物化疗的SCLC患者POLK基因的5个标签单核苷酸多态(htSNP)的基因型,比较不同基因型与化疗疗效及预后的关系。基因型与化疗疗效之间的关联分析采用非条件Logistic回归模型,基因型与远期生存之间的关联分析采用Cox比例风险回归模型。结果1 030例SCLC患者中接受顺铂+依托泊苷(EP方案)化疗558例,接受卡铂+依托泊苷(CE方案)化疗472例,其中化疗有效788例,无效242例,有效率为76.5%。中位随访22.0个月,全组死亡673例,生存224例,失访133例,中位生存时间为22.5个月。Karnofsky功能状态(KPS)评分≤80分患者的有效率为72.0%,低于KPS评分>80分的患者(80.1%;OR=0.64,P=0.002)。局限期患者的有效率为81.6%,高于广泛期患者(71.0%;OR=1.81,P<0.001)。POLK基因5个htSNP位点遗传变异与SCLC患者化疗近期疗效均无关(均P>0.05)。年龄>56岁(HR=1.25,P=0.005)、广泛期(HR=1.67,P<0.001)、化疗无效(HR=1.72,P<0.001)患者死亡风险增加,KPS评分>80分(HR=0.84,P=0.021)、有放射治疗(HR=0.70,P<0.001)的患者死亡风险降低。POLK基因rs73120833位点与SCLC患者铂类药物化疗后的总生存有关,与携带T等位基因的患者相比,携带C等位基因患者的死亡风险降低(HR=0.87,P=0.021),而rs10077427、rs3756558、rs4549504和rs5744545位点与总生存无关(均P>0.05)。携带rs73120833 TC基因型和CC基因型的患者合并后,与携带TT基因型的患者比较,死亡风险明显降低(HR=0.84,P=0.024)。结论POLK基因rs73120833位点遗传变异与SCLC患者总生存有关,可能是预测SCLC患者含铂类药化疗预后的潜在遗传标志。

MLH3和MSH2遗传变异与直肠癌患者术前同步放化疗敏感性和生存的关系

目的探讨DNA错配修复基因MLH1、MLH3和MSH2遗传变异与局部进展期直肠癌患者术前同步放化疗敏感性及预后的关系。方法采用Sequenom MassARRAY平台检测146例接受术前同步放化疗直肠癌患者MLH1、MLH3和MSH2基因14个标签SNP位点（htSNP）的基因型，并分析其与患者术前同步放化疗敏感性和总生存时间的关系。采用非条件Logistic回归模型和Cox比例风险回归模型计算影响局部进展期直肠癌患者术前同步放化疗敏感性和预后的独立影响因素。结果146例患者均接受卡培他滨和奥沙利铂双药的术前同步放化疗，其中敏感组64例，抵抗组82例。关联分析结果显示，MLH3基因的rs175057 C〉T和MSH2基因的rs13019654 G〉T变异与术前同步放化疗敏感性明显相关。与携带rs175057 CC基因型患者比较，携带CT和TT基因型患者对同步放化疗的敏感性增加，治疗抵抗风险降低（OR＝0.42，95% CI为0.19～0.91，P＝0.029）。与携带rs13019654 GG基因型患者比较，携带GT和TT基因型患者对同步放化疗的敏感性增加，治疗抵抗风险降低（OR＝0.49，95%CI为0.24～0.98，P＝0.047）。rs1540354、rs4026175、rs1981929、rs2042649、rs2303428、rs3771273、rs4608577、rs4952887、rs6544991、rs6544997、rs10188090和rs10191478与术前同步放化疗的敏感性未见明显相关。多因素生存分析结果显示，MLH3基因的rs175057 C〉T变异延长直肠癌患者的总生存时间，降低患者死亡风险（HR＝0.44，95%CI为0.20～0.96，P＝0.038）；MSH2基因的rs3771273 T〉A、rs10188090 A〉G、rs10191478 T〉G变异缩短直肠癌患者的总生存时间，增高患者死亡风险（HR＝1.74，95%CI为1.06～2.84，P＝0.028；HR＝1.64，95%CI为1.01～2.66，P＝0.046；HR＝1.71，95%CI为1.01～2.91，P＝0.047）。rs1540354、rs4026175、rs1981929、rs2042649、rs2303428、rs4608577、rs4952887、rs6544991、rs6544997和rs13019654与患者的总生存时间未见明显相关。结论MLH3基因的rs175057和MSH2基因的rs13019654为影响局部进展期直肠癌患者术前同步放化疗敏感性的独立因素，MLH3基因的rs175057和MSH2基因的rs3771273、rs10188090、rs10191478可能是预测局部进展期直肠癌患者术前同步放化疗预后的遗传标志，对于直肠癌患者的个性化治疗具有潜在价值。

凋亡通路基因的遗传变异与直肠癌患者术后同步放化疗不良反应有关

目的探讨凋亡通路相关基因的遗传变异与直肠癌患者术后同步放化疗不良反应的关系。方法选择362例接受术后同步放化疗的Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者,同步放化疗前抽取静脉血,采用Sequenom MassARRAY检测凋亡通路中的Fas细胞表面死亡受体(FAS)、Fas配体(FASL)、凋亡蛋白活性因子1(APAF1)、Bcl-2相关X蛋白(BAX)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体1(TRAILR1)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体2(TRAILR2)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7(CASP7)基因共29个标签单核苷酸多态位点(htSNP)的基因型,分析基因型与放化疗不良反应之间的关系。基因型与放化疗不良反应的关联分析采用非条件Logistic回归模型。结果362例患者接受全直肠系膜切除手术后,行照射总剂量为50 Gy、化疗方案为卡培他滨单药的同步放化疗。106例(29.3%)发生≥2级骨髓抑制,FAS rs1468063(OR=1.51,95%CI为1.07~2.15,P=0.020)、APAF1 rs11296996(OR=0.69,95%CI为0.49~0.98,P=0.039)、BAX rs4645904(OR=0.69,95%CI为0.50~0.97,P=0.030)与该不良反应发生有关。161例(44.5%)患者发生≥2级的腹泻,APAF1 rs11296996(OR=1.42,95%CI为1.02~2.00,P=0.040)和rs74619561(OR=2.16,95%CI为1.27~3.68,P=0.005)、CASP7 rs12263370(OR=1.67,95%CI为1.05~2.66,P=0.029)和rs12247479(OR=1.85,95%CI为1.12~3.08,P=0.017)、TRAIL rs112822654(OR=0.68,95%CI为0.48~0.96,P=0.027)与该不良反应发生有关。其余位点与直肠癌放化疗不良反应的发生无关(均P>0.05)。直肠癌患者的性别与中重度骨髓抑制的发生有关(P=0.046);手术方式、病灶距齿状线距离与中重度腹泻的发生有关(均P<0.001),也与中重度放射性皮炎的发生有关(均P<0.05)。结论凋亡通路相关基因FAS、APAF1、BAX、TRAIL和CASP7遗传变异与直肠癌患者接受术后同步放化疗不良反应的发生有关,可能作为直肠癌个体化治疗的潜在遗传生物标志物。

HSP70、eIF4E、DNMT1在宫颈癌中的表达及意义

目的:探讨热休克蛋白70(HSP70)、真核细胞翻译起始因子4E(eIF4E)、DNA甲基转移酶1(DNMT1)在宫颈癌中的表达及意义。方法:选择2015年2月至2017年2月我院接诊的40例女性宫颈癌患者为本研究对象,收集所有患者手术切除病理组织制作石蜡切片,并选择我院同期接受其他手术的35例标本作为对照组,使用SP免疫组织化学法观察乳腺癌组织中HSP70、eIF4E、DNMT1染色结果,并分析其和临床病理因素之间的关系。结果:在免疫组化学法结果中显示,40例宫颈癌组织中,HSP70阳性表达率为65.00%(26/40),eIF4E阳性表达率为67.50%(27/40),DNMT1阳性表达率为72.50%(29/40),均显著高于对照组(P<0.05);在宫颈癌组织中,HSP70、eIF4E、DNMT1和分化程度、临床分期及淋巴转移均有密切关系,(P<0.05);将分化程度、临床分期、淋巴转移、HSP70、eIF4E、DNMT1进行相关分析,结果显示,HSP70、eIF4E、DNMT1和分化程度、临床分期及淋巴转移之间均呈正相关(P<0.05),且HSP70和eIF4E、DNMT1均呈正相关(P<0.05),eIF4E和DNMT1呈正相关(P<0.05)。结论:在宫颈癌组织中HSP70、eIF4E、DNMT1的高表达和临床病理之间存在着密切关系。

Genetic variation in DNA polymerase kappa gene is associated with the prognosis after platinum-based chemotherapy in small cell lung cancer patients

Objective To investigate the associations betweengenetic variations of DNA polymerase kappa ( POLK)and treatment response to platinum-based chemotherapyof small cell lung cancer (SCLC),and to analyze the influencingfactors on survival. Methods Five haplotypetaggingsingle nucleotide polymorphisms ( htSNPs ) ofPOLK were genotyped by Sequenom MassARRAY methodsin 1 030 SCLC patients who received platinum-basedchemotherapy,resulting in different response and survivaltime. The associations between SNPs and treatment responsewere analyzed by computing the odds ratios(ORs) and 95% confidence intervals (CIs) from logisticregression model. Cox regression was used for survivalanalysis between SNPs and overall survival by computingthe hazard ratios (HRs) and 95% CIs.