计算毒理学在内分泌干扰物筛选上的应用和展望

内分泌干扰物通过干扰内分泌系统导致多种疾病,如生殖疾病、肥胖症甚至癌症。然而,面对环境中大量潜在的内分泌干扰物,传统的体外、体内评估方法由于成本高、耗时长等问题,难以实现内分泌干扰物的高通量筛查。计算毒理学逐渐发展成为被美国环保局(Environmental Protection Agency,EPA)、经济合作与发展组织(Organization for Economic Co-operation and Development,OECD)等机构所推荐的内分泌干扰物筛选与预测方法。本文综述了计算毒理学在内分泌干扰物筛选上的进展,主要包括分子对接和分子动力学模拟的应用,并对有害结局路径(adverse outcome pathway,AOP)的方法进行介绍和展望。

内分泌干扰物对核受体二聚化影响的研究进展

环境内分泌干扰物(endocrine disrupting chemicals,EDCs)可模仿或拮抗天然激素与核受体结合,干扰核受体的同源或异源二聚,进而通过共调节因子的招募调控转录活性,最终引起内分泌干扰效应。目前研究主要针对EDCs与核受体的结合过程,忽视了其对核受体二聚化过程的影响,而该过程的阻断可直接导致转录失活。EDCs对于不同核受体二聚化的影响不同,只有激动剂EDCs能够促进雄激素受体(androgen receptor,AR)的同源二聚化,而雌激素受体(estrogen receptor,ER)在与具有激动或拮抗活性的EDCs结合后都可诱导ER二聚体的形成,但二聚化类型不同。通过检索ToxCast和Tox21数据库发现多达227种EDCs可以诱导ER二聚化,相比于ERα-ERα同源二聚体(6.09%~7.38%的活性率),EDCs更易诱导ERα-ERβ异源二聚体(11.25%~12.22%的活性率)和ERβ-ERβ同源二聚体(10.02%~11.69%的活性率)。EDCs也能够差异性诱导其他核受体如维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)与维甲酸X受体(retinoid X receptor,RXR)形成的异源二聚体,不同类型的二聚体对于研究EDCs转录活性的生理学相关性具有重要意义。基于经济合作与发展组织(Organization for Economic Co-operation and Development,OECD)报告的参考化学品研究发现,相比于配受体结合活性,二聚活性与转录活性之间有着更好的相关关系。本文从EDCs介导的核受体二聚化转录机制、二聚化与转录活性间的关系以及二聚化研究方法三方面,总结EDCs对核受体二聚化的影响,以期为深入理解EDCs的分子作用机制,推进化合物的内分泌干扰风险评估提供参考。

基于分子机制的CRISPR-Cas9靶向效应预测

The CRISPR-Cas9 system,serving as a powerful genome-editing technology,has revolutionized the life sciences.However,it exhibits off-target activities that may present severe problems in clinical applications.Although a great number of in silico models have been developed to predict CRISPR targeting efficiency and specificity,they are running into a bottleneck with the lack of a mechanistic understanding of the on-and off-target activities of Cas9.

基于计算毒理的环境污染物-生物大分子的相互作用研究

计算机技术的革新以及结构生物学和深度学习的爆发式发展,促使计算毒理学迅速应用到环境新污染物领域,通过研究环境污染物与生物大分子间的相互作用解析致毒机制并筛查高风险毒物.本文系统综述了用于解析环境污染物-生物大分子互作过程常用的计算毒理方法,包括分子对接、分子动力学模拟和机器学习建模;阐明了近年来3类计算毒理方法在环境毒理学领域的主要用途,包括环境污染物-生物大分子相互作用的构效关系研究与虚拟筛查应用;讨论了3类计算毒理方法在配体-受体结合、可解释性、计算效率、计算深度、生物学过程5个方面的优势与局限;展望了计算毒理技术与新型技术(如人工智能)结合后的未来应用和进一步潜力.