马甲子干预实验性结肠炎相关结直肠癌前期病变的网络药理学及实验研究

目的:研究马甲子(Paliurus ramosissimus,PR)对结肠炎相关结直肠癌(colitis-associated colorectal cancer,CAC)前期病变的干预作用,探索作用机制。方法:采用基因功能注解(GO)、基因数据库(KEGG)富集分析和分子对接等方法,分析马甲子提取物中主要药效成分白桦脂酸干预CAC前期病变的潜在靶点和通路;采用腹腔注射氧化偶氮甲烷(Azoxymethane,AOM)及经饮水摄入葡聚糖硫酸钠(Dextran sulfate sodium,DSS)对小鼠进行循环处理方式,建立实验性CAC前期病变小鼠模型,连续42 d灌胃给予马甲子提取物205、820 mg/kg,观察其对小鼠模型疾病活动指数(DAI)、结直肠组织病理等的影响,ELISA法检测血清中癌胚抗原(CEA)、白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量,q RT-PCR法检测结直肠组织中信号转导和转录激活子3(Stat3)m RNA表达。结果:网络药理学研究筛选出157个白桦脂酸干预CAC的潜在作用靶点,对激素的反应、跨膜受体蛋白酪氨酸激酶信号通路、细胞迁移的正向调节、等874个生物过程,激酶结合、蛋白激酶活性等75个分子功能,膜筏、谷氨酸能突触等37个细胞组分,涉及的主要通路有癌症通路、癌症中的蛋白聚糖、脂质和动脉粥样硬化、前列腺癌、JAK-STAT信号通路;白桦脂酸与IL-1β、STAT3等靶点亲和力均<-5 kcal/mol。与正常对照组比较,模型对照组小鼠死亡率明显增高(P<0.05),脾脏指数及组织病理评分显著升高(P<0.01),异型增生等提示癌前病变,血清中CEA、IL-1β、TNF-α含量显著升高(P<0.01),Stat3 m RNA的表达显著上调(P<0.01);与模型对照组比较,马甲子提取物820 mg/kg组组织病理评分明显降低(P<0.05),血清中CEA、IL-1β、TNF-α含量显著降低(P<0.01),Stat3 m RNA的表达显著下调(P<0.01)。结论:马甲子提取物经口给药可抑制AOM/DSS所致实验性CAC癌前病变,其作用机制与炎症抑制及下调STAT3等有关。

白桦脂酸及其衍生物的抗肿瘤作用和机理研究进展

白桦脂酸(Betulinic acid,BA)为羽扇豆烷型五环三萜类化合物,在马甲子、杜仲和酸枣仁等多种中药中均含量较高。既有研究显示白桦脂酸具有抗肿瘤、抗炎、抗HIV、抗疟疾、抗菌和抗氧化等多种生物活性,尤其是在抗肿瘤方面,因其低毒、高效的特点而受到广泛重视,相关机理研究也较多,包括线粒体途径、Sp转录因子途径以及自噬等,但总体并不清晰。本文对白桦脂酸抗肿瘤作用机制进行综述,分瘤种厘清现有发现,分析研究热点,以期为白桦脂酸和以白桦脂酸及其类似物为主要药效成分的抗肿瘤药物研究提供参考。