肿瘤血管抑制剂Combretastatins的重要中间体CA4酸质量研究

对Combretastatin系列化合物的重要中间体CA4酸(CA4s)理化特征、有关物质、残留溶剂和含量测定的方法进行系统研究。通过IR、UV、MS、NMR等确定本品的化学结构。采用HPLC法检测有关物质,条件为:色谱柱C18(150 mm×4.60 mm,5μm),流动相(体积比):0.1%甲酸(氨水调解pH至6.8)-甲醇-乙腈(75∶22∶3),检测波长为220 nm;采用HS-GC法检测残留溶剂,条件为:PEG20M(30 m×0.53 mm,1μm)的石英毛细管柱,柱温80℃,检测器温度250℃(FID),进样口温度200℃,流量4.0 mL/min,分流比:10∶1;采用LC-MS鉴定本品有关物质;以剩余滴定法测定本品的含量。结果表明:CA4酸为难溶于水的浅黄色结晶性粉末,其化学结构与2-(3,4,5-三甲氧苯基)-3-[3-羟基-4-甲氧苯基]-丙烯酸相吻合,有6个杂质组分,经鉴定杂质5和杂质2为三甲氧基苯乙酸和异香草醛;杂质6为Z式CA4酸,受光照影响发生较大的变化反映出顺反异构的特征;残留溶剂乙醇量小于0.08%。CA4酸为Combretastatinl类化合物的关键中间体,难溶于水,分子中的羧基可与碱性化合物作用生成可溶性的盐,可突破该类化合物难溶性瓶颈,提高该类化合物抑制肿瘤血管的效率,是一个具有较高价值Combretastatins中间体或先导化合物。