噻吩磺酰喹喔啉酮衍生物的抗HIV-1的作用机制和特点研究

目的：喹喔酮啉类化合物是一类具有抗HIV-1活性的化合物，该类化合物具有较好的口服生物利用度和药代动力学性质，是开发抗HIV药物的重要结构来源。本课题发现N一4取代的噻吩磺酰喹喔啉酮衍生物6-氯-3-甲基-4-（2-甲氧羧基噻吩-3-磺酰基）-3，

N4-芳基磺酰基喹喔啉酮类化合物抗HIV-1的作用机制和特点

本文研究了N4-(杂)芳基磺酰基喹喔啉酮类化合物6-氯-3-甲基-4-(2-甲氧羧基噻吩-3-磺酰基)-3,4-二氢喹啉-2-(1H)-酮(XU07011)抗HIV-1作用机制及特点。采用细胞水平模型评价该化合物抗HIV-1活性;通过在不同时间点加入化合物检测化合物失效时间,确定化合物抑制病毒复制的具体环节;酶联免疫吸附法和荧光法测定化合物对逆转录酶的DNA聚合酶活性和核糖核酸酶H(RNase H)催化活性的影响;应用非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors,NNRTIs)耐药逆转录酶和重组病毒模型分别在酶和细胞水平研究化合物的作用特点。结果显示,XU07011可剂量依赖性地抑制HIV-1复制,IC50为(0.057±0.01)μmol·L?1,活性与奈韦拉平相当;该化合物作用于HIV-1复制的逆转录环节,抑制了逆转录酶的RNA依赖DNA聚合酶活性,IC50为(1.1±0.3)μmol·L?1,而对逆转录酶RNase H活性无显著影响;该化合物对9种NNRTI耐药病毒的耐药倍数为33～2000倍,其中对K103N耐药病毒活性优于奈韦拉平。本研究为新型HIV-1抑制剂的研发提供了物质基础。