基于网络药理学研究川芎嗪治疗冠心病分子机制

目的通过网络药理学方法探讨川芎嗪治疗冠心病的分子机制。方法利用Pharmmapper数据库、中药分子机制生物学分析平台(BATMAN-TCM)预测化合物靶点,通过与人类基因数据库(Genecards)、在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)治疗冠心病的相关靶点进行匹配,得到化合物-疾病共同靶蛋白。利用Cytoscape3.7.1软件构建化合物-靶点网络,然后借助STRING数据库进行蛋白互作网络分析,最后利用R语言进行基因本体(gene ontology,GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析。结果经过筛选得到川芎嗪作用于冠心病的靶点115个,这些靶点主要富集在磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B,PI3K-Akt)、缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)等多条信号通路上。结论川芎嗪可能主要通过抗凋亡、抗凝血、抗炎、促进血管新生、应对缺氧等多方面对冠心病进行干预,体现了中药多靶点、多通路的作用特点。

柴胡加龙骨牡蛎汤“异病同治”冠心病和焦虑症的网络药理学作用机制

目的 应用网络药理学和分子对接方法探讨柴胡加龙骨牡蛎汤“异病同治”冠心病和焦虑症的作用机制。方法 利用TCMSP、BATMAN-TCM数据库获得柴胡加龙骨牡蛎汤的活性成分及对应靶点,结合GeneCards数据库获取冠心病和焦虑症相关的疾病靶点;对药物与疾病靶点映射得到的柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病和焦虑症的共有靶点,通过STRING平台构建蛋白互作网络;运用R语言对共有靶点进行基因本体(GO)富集分析与京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析;采用 Cytoscape3.7.1软件构建“活性成分-靶点-通路”网络;应用Auto Dock vina软件对PPI网络中关键靶点与主要活性成分进行分子对接。结果 网络分析结果显示,柴胡加龙骨牡蛎汤中74个有效活性成分参与调控92个共有靶点,通过调节丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、白细胞介素17(IL-17)信号通路、5-羟色胺能突触、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)等121条信号通路实现对冠心病和焦虑症“异病同治”的作用。结论 现有研究初步揭示了柴胡加龙骨牡蛎汤“异病同治”冠心病和焦虑症多成分、多靶点、多通路的作用机制,可能为后续深入研究提供新方向。

从CXCL12/CXCR4轴探析空瓶诱导的慢性情绪应激对急性心肌梗死大鼠炎性因子的影响

目的探析空瓶刺激诱导的慢性情绪刺激对急性心梗大鼠CXCL12/CXCR4介导的炎性反应影响。方法采用21 d不确定空瓶饮水刺激法建立焦虑模型,冠状动脉左前降支结扎方法建立心肌梗死模型,于焦虑造模的第15天进行心梗手术造模建立复合模型。随机分为假手术组(只穿线不结扎,n=6)、心肌梗死组(结扎冠脉左前降支,n=6)、复合模型组(结扎冠脉左前降支结合不确定空瓶饮水刺激,n=6),抑制剂组(复合模型组基础上经腹腔注射AMD3100(1 mg·kg^-1·d^-1),给药6 d,n=7)。超声心动检测左室射血分数(LVEF)、左心室缩短分数(LVFS)等评价大鼠心脏功能,高架迷宫试验、旷场试验评价大鼠行为学,ELISA、免疫组化检测CXCL12、CXCR4、IL-1β、IL-18、NE的表达情况。结果复合模型组大鼠LVEF、LVFS均低于假手术组及心梗组(P<0.05),抑制剂组LVEF、LVFS均高于复合模型组(P<0.05),抑制剂组LVID;d、LVID;s均低于复合模型组(P<0.05);高架十字迷宫试验中复合模型组大鼠停留在开臂时间及进入开臂的次数均明显低于假手术组及心梗组(P<0.05),抑制剂组大鼠在开臂上的时间及进入开臂的次数比复合模型组明显增加(P<0.05),旷场试验中复合模型组大鼠的水平运动和垂直运动较假手术组与心梗组减少(P<0.05),而抑制剂组大鼠垂直运动较复合模型组增加(P<0.05);复合模型组大鼠心梗边缘区CXCR4表达均高于假手术组、心梗组和抑制剂组(P<0.05);抑制剂组IL-1β、IL-18、中性粒细胞活性蛋白酶的表达均低于复合模型组(P<0.05);与假手术组相比,复合模型组尼氏体的数量明显减少(P<0.01)。结论空瓶刺激诱导的慢性情绪应激可导致CXCL12/CXCR4轴功能失调,造成心梗后炎性级联反应,恶化心梗后心肌细胞坏死、心功能及海马神经元的损伤。

抗抑郁药对冠心病合并抑郁患者疗效及炎症因子影响的Meta分析

目的系统评价抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)对冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)合并抑郁患者疗效及炎症因子的影响,为抗抑郁药治疗冠心病合并抑郁提供现代药理依据。方法用计算机检索中国知网、万方数据库、维普全文数据库、PubMed和The Cochrane Library建库起至2019年12月关于抗抑郁药治疗CHD合并抑郁的临床随机对照试验,对符合质量标准的研究结果进行Meta分析。采用RevMan 5.3软件进行Mate分析。结果最终纳入12项研究,纳入研究对象1 124例,Meta分析结果显示:与对照组比较,试验组患者的C反应蛋白[SMD=-0.85(95%CI:-1.32,-0.37)]、白细胞介素-6[SMD=-1.22(95%CI:-1.49,-0.95)]、白细胞介素-8[SMD=-1.17(95%CI:-1.48,-0.87)]、肿瘤坏死因子-α[SMD=-2.04(95%CI:-2.30,-1.78)]均降低;试验组冠心病有效率优于对照组[OR=1.23(95%CI:1.01,1.51)],心肌梗死再发率低于对照组[OR=0.3(95%CI:0.12,0.74)];抑郁量表评分低于对照组[SDS评分:SMD=-2.04(95%CI:-2.87,-1.20);HAMD评分:SMD=-4.73(95%CI:-6.23,-3.23)]。结论文献证据表明,SSRI类抗抑郁药可有效降低冠心病合并抑郁患者CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平,临床疗效确切。

柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病合并焦虑抑郁的Meta分析

目的:对柴胡加龙骨牡蛎汤联合西医常规疗法治疗冠心病合并焦虑抑郁的临床效果及安全性进行系统评价,为该方的临床应用提供循证学依据。方法:检索2020年5月之前Pubmed、the Cochrane Library、中国期刊全文数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库和中国生物医学文献数据库,收集柴胡加龙骨牡蛎汤联合常规西药治疗冠心病合并焦虑抑郁的临床随机对照试验,根据Cochrane评价文献质量,通过RevMan5.3进行数据分析。结果:本研究共纳入17篇文献,1120例患者。相比于常规西药,柴胡加龙骨牡蛎汤联合常规西药治疗能够提高治疗心绞痛的有效率(OR为5.21,95%CI为3.03~8.98),降低SAS量表评分(SMD为-2.71,95%CI为-3.21~-2.22)、HAMA量表评分(SMD为-2.92,95%CI为-3.91~-1.92)和HAMD量表评分(SMD为-2.94,95%CI为-4.33~-1.56),提高中医证候疗效(OR为6.35,95%CI为2.13~18.91)和治疗总有效率(OR为4.79,95%CI为2.65~8.67),差异有统计学意义;且无明显不良反应(OR为1.14,95%CI为0.41~3.18)。结论:柴胡加龙骨牡蛎汤联合西医常规疗法治疗冠心病合并焦虑抑郁的疗效确切,可以减轻患者的临床心绞痛症状和焦虑抑郁情绪,提高治疗有效率,改善生命质量,并且安全性较好。

柴胡加龙骨牡蛎汤对心肌梗死合并焦虑大鼠海马区NLRP3/GSDMD炎性信号通路的影响

目的探讨心肌梗死合并焦虑大鼠海马区NLRP3/GSDMD炎性信号通路变化及柴胡加龙骨牡蛎汤对大鼠海马区炎性损伤的作用效应。方法将60只SD大鼠随机分为假手术组9只、心梗并焦虑组17只、心梗组17只、心梗并焦虑+中药组17只。心梗组采用结扎冠状动脉左前降支方法进行造模;假手术组穿线不结扎;心梗并焦虑组和心梗并焦虑+中药组先采用空瓶刺激方法进行焦虑造模(周期21 d),于造模第15天采用结扎冠状动脉左前降支方法进行心肌梗死造模。心肌梗死造模后第2天,心梗合并焦虑+中药组给予柴胡加龙骨牡蛎汤10 mL/kg灌胃,其余组灌胃等量蒸馏水,均1次/d,连续7 d。灌胃结束后进行心脏超声检查,采用高架十字迷宫实验、旷场实验评价各组大鼠行为学,大脑海马区HE、尼氏染色观察脑神经元病理改变,免疫组化检测大鼠海马区NLRP3、Caspase-1、GSDMD表达情况,Western blot法检测大鼠海马组织中NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18蛋白表达水平。结果与心梗并焦虑组比较,心梗并焦虑+中药组左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短率(LVFS)均明显升高(P均<0.05),左心室舒张末期内径(LVIDd)和左心室收缩末期内径(LVIDs)均明显缩短(P均<0.05),大鼠进入开放臂次数所占比和开放臂停留时间所占比、大鼠水平运动得分和垂直运动得分均明显升高(P均<0.05)。心梗并焦虑组和心梗组大鼠海马区尼氏阳性面积均明显低于假手术组(P均<0.05),心梗并焦虑+中药组明显高于心梗并焦虑组和心梗组(P均<0.05)。心梗并焦虑组和心梗组大鼠海马区NLRP3、Caspase-1、GSDMD表达IOD值和海马组织中NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18蛋白表达水平均明显高于假手术组(P均<0.05),且心梗并焦虑组GSDMD表达IOD值和NLRP3、Caspase-1、IL-18蛋白表达水平均明显高于心梗组(P均<0.05),而心梗并焦虑+中药组NLRP3、Caspase-1、GSDMD表达IOD值和NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18蛋白表达水平均明显低于心梗并焦虑组(P均<0.05)。结论柴胡加龙骨牡蛎汤可能通过调控海马区NLRP3/GSDMD炎性信号通路,抑制心肌梗死合并焦虑大鼠海马区的炎性反应,缓解大鼠焦虑状态。

中药治疗心律失常合并焦虑抑郁的有效性及安全性的Meta分析

目的:系统评价中药治疗心律失常合并焦虑抑郁的有效性与安全性。方法:计算机检索中文数据库(CNKI、Wanfang、VIP)及英文数据库(PubMed、Cochorane Library),时间截止至2020年9月。筛选所有公开发表的关于中药治疗心律失常合并焦虑抑郁的临床随机对照实验研究,应用Cochrane协作网提供的风险评估工具(ROB)进行文献质量评价,采用Revman 5.3软件进行meta分析。结果:共纳入17项研究,总计1773例患者,实验组采用中药联合常规西药治疗,总计888例;对照组采用单纯常规西药治疗,总计885例。Meta分析结果显示:与对照组(西药)相比,实验组(中药联合西药)可有效提高中医证候疗效[RR=1.28(1.19,1.39)],降低心律失常的发作次数[RR=1.29(1.21,1.36)],降低焦虑[RR=−1.44(−2.09,−0.78)]、抑郁量表评分[RR=−0.94(−1.34,−0.53)],差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论:中药治疗心律失常合并焦虑抑郁具有显著临床效果,不良反应较轻微,优于单独使用西药治疗,但仍需更多严谨的高质量临床随机对照试验来进一步验证。

柴胡加龙骨牡蛎汤对急性心肌梗死合并焦虑小鼠血清ACTH及CORT的影响

目的:观察柴胡加龙骨牡蛎汤对AMI合并焦虑小鼠血清ACTH及CORT的影响。方法:将30只小鼠随机分为假手术组、AMI组、焦虑组、AMI+焦虑组、中药组,每组6只,以冠脉结扎法合并空瓶刺激法制作复合模型,予柴胡加龙骨牡蛎汤干预14 d。造模结束后,予行为学及心脏彩超检测,后处死取各组血清检测ACTH及CORT含量。结果:与假手术组比较,AMI组小鼠LVEF和LVFS明显降低,LVEDd及LVESd值明显增加;AMI组及焦虑组小鼠水平和垂直运动得分均降低,开放臂进入次数和停留时间均减少;焦虑组ACTH和CORT含量增加;AMI组仅ACTH含量增多。与AMI+焦虑组比较,AMI组、焦虑组及中药组的LVEF、LVFS升高,LVEDd值明显较低;水平和垂直运动得分均升高;血清ACTH和CORT含量均降低。LVESd值仅AMI组及焦虑组降低;AMI组及中药组的OE%增加、OT%延长,焦虑组仅OT%延长。结论:柴胡加龙骨牡蛎汤抗焦虑、改善AMI预后的疗效机制可能与抑制ACTH和CORT含量的升高有关。

广泛性焦虑对心肌梗死大鼠心房及外周血心房利钠肽水平的影响

目的探讨焦虑对心肌梗死后心房及外周血心房利钠肽(ANP)水平的影响。方法选取SPF级6周龄健康雄性SD大鼠22只,采用不确定空瓶刺激建立焦虑模型,与冠状动脉左前降支结扎建立心肌梗死模型相结合建立心肌梗死合并焦虑大鼠模型,根据随机数字法将SD大鼠分为假手术组、心肌梗死组及心肌梗死合并焦虑组。超声心动图评价大鼠心功能,行为学试验评价大鼠焦虑状态,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测外周血ANP含量,免疫印迹法(Western Blotting)检测大鼠心房ANP表达。结果心肌梗死组、心肌梗死合并焦虑组左心室射血分数及左室短轴缩短率低于假手术组,左室收缩末期内径、左室舒张末期内径大于假手术组,差异均有统计学意义(P<0.01);与假手术组相比,心肌梗死合并焦虑组水平运动格子数及垂直运动次数明显减少(P<0.05);高架十字迷宫试验显示;与假手术组相比,心肌梗死组也更倾向于待在闭臂里,开臂次数(OE)/[OE+闭臂次数(CE)]与开臂停留时间(OT)/[OT+闭臂停留时间(CT)]比值均明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05);ELISA结果显示,与假手术组相比,心肌梗死组及心肌梗死合并焦虑组大鼠外周血ANP浓度均明显升高,差异均有统计学意义(P<0.01)。Western Blotting结果显示,与假手术组相比,心肌梗死组及心肌梗死合并焦虑组ANP及其受体表达含量均明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05);与心肌梗死组相比,心肌梗死合并焦虑组ANP及其受体表达含量均明显上升,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论焦虑刺激可使心肌梗死大鼠外周血及心房ANP表达增加。

柴胡加龙骨牡蛎汤对心肌梗死合并焦虑大鼠HPA轴的影响

目的探讨柴胡加龙骨牡蛎汤对心肌梗死合并焦虑大鼠下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的影响。方法将无特定病原体(SPF)级6周龄健康雄性SD大鼠36只随机分为心肌梗死组(10只)、复合模型组(心肌梗死模型合并焦虑模型,10只)、中药组(复合模型+龙骨牡蛎汤灌胃,10只)、假手术组(6只)。中药组在复合模型组基础上给予柴胡加龙骨牡蛎汤灌胃,其余各组给予蒸馏水灌胃。超声心动图检测左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室短轴缩短率(LVFS)、左室射血分数(LVEF);旷场试验和高架十字迷宫检测大鼠行为学;电镜观察心肌梗死边缘区心肌组织Masson染色和海马尼氏染色变化;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测大鼠外周血HPA促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质酮(CORT)含量。结果与假手术组比较,心肌梗死组与复合模型组LVEF及LVFS明显下降,LVESD和LVEDD明显升高(P<0.01);与复合模型组比较,中药组LVEF及LVFS升高,LVESD和LVEDD明显下降(P<0.01)。旷场实验结果显示,与假手术组比较,复合模型组大鼠的水平运动得分和垂直运动得分均明显减少,活动能力下降(P<0.01);与复合模型组比较,中药组大鼠水平运动得分增加(P<0.05)。高架十字迷宫实验结果显示,复合模型组倾向于待在闭臂里,中药组大鼠更倾向于待在开臂里。病理染色结果显示:与假手术组和中药组比较,复合模型组心肌纤维化增多,尼氏小体数量明显减少。与假手术组比较,心肌梗死组及复合模型组外周血CRF、ACTH及CORT含量明显升高(P<0.05);与心肌梗死组比较,复合模型组外周血ACTH及CORT明显升高(P<0.01);与复合模型组比较,中药组外周血CRF、ACTH及CORT含量明显下降(P<0.05)。结论心肌梗死大鼠存在HPA轴亢进,且焦虑会加重心肌梗死大鼠HPA轴的紊乱;柴胡加龙骨牡蛎汤治疗心肌梗死合并焦虑可能与调控HPA轴有关。

双心诊疗干预心肌梗死后抑郁理论探源

心肌梗死后合并抑郁属于“双心疾病”范畴,抑郁作为一种常见的精神障碍性疾病持续存在,可增加冠心病的复发或影响心肌梗死预后。中医的“双心学说”认为心为“君主之官”主血脉、神志,按照功用之异,分为“血脉之心”“神明之心”,双心一体,生理相依,病理互损。心肌梗死后抑郁的核心病机为“心脉瘀阻,心神失养”所致神明失守,抑郁由生。结合“双心学说”、心梗后抑郁的启动环节与其核心病机,本课题组主张“双心同治”,予祛瘀养心治法为基础,“祛瘀”以祛除心肌梗死(真心痛)之瘀血内停,“养心”以调节抑郁(郁病)之心神失养。

双心方治疗冠心病心绞痛合并抑郁状态临床观察

目的:观察双心方加减治疗冠心病心绞痛合并抑郁状态的临床疗效。方法:选择在北京中医药大学第三附属医院就诊的符合冠心病心绞痛合并抑郁状态诊断标准的患者50例,随机分为对照组25例和治疗组25例。治疗组因未能坚持服药剔除2例,因观察后期数据未能完整记录剔除1例,对照组因观察数据未能完整记录剔除2例,最终治疗组22例,对照组23例。对照组给予冠心病心绞痛合并抑郁状态的常规基础治疗,并辅以心理引导。治疗组在对照组治疗基础上应用双心方加减治疗。两组均治疗8周。观察两组患者治疗前后心绞痛发作频率、持续时间、治疗有效率、抑郁自评量表评分变化情况。结果:两组治疗后0周、4周、8周心绞痛发作频率及持续时间呈递减模式,治疗后4周、8周与治疗0周比较,差异有统计学意义(P <0. 05);治疗组治疗后4周、8周与对照组同期比较差异有统计学意义(P <0. 05)。对照组有效率为73. 91%,治疗组有效率为90. 90%,两组有效率比较,差异有统计学意义(P <0. 05)。两组治疗后0周、4周、8周抑郁自评量表评分呈递减模式,治疗后4周、8周与治疗0周比较,差异有统计学意义(P <0. 05);治疗组治疗后4周、8周与对照组同期比较,差异有统计学意义(P <0. 05)。两组患者血、尿、便常规及肝、肾功能均未出现明显异常,且无不良反应发生。结论:双心方加减治疗能够减少冠心病心绞痛合并抑郁状态患者的心绞痛发作次数,改善抑郁程度。

双心方治疗心肌梗死后抑郁的网络药理学研究

目的:基于网络药理学探讨双心方治疗心肌梗死后抑郁的作用机制。方法:通过中药系统药理学数据库及分析平台(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform, TCMSP)获取双心方活性成分及其对应靶点,GeneCards、PharmGKB数据库搜集心肌梗死与抑郁的相关靶点并整合,将药物靶点与疾病靶点取交集后得到双心方的潜在作用靶点。使用Cytoscape 3.8.2软件构建药物—成分—潜在作用靶点网络,利用STRING数据库进行蛋白质相互作用(protein-protein interaction, PPI)网络分析,并利用DAVID V6.8数据库进行基因本体论(gene ontology, GO)和京都基因与基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG)富集分析。结果:获得双心方的有效成分88个,潜在作用靶点89个,核心靶点10个。通过GO和KEGG富集分析分别获得229条生物学过程条目和34条信号通路。通过HIF-1、PI3K/Akt等多条信号通路介导,双心方中的多重活性成分有心脏保护作用,可通过抗心肌细胞凋亡、抗炎、抗氧化应激反应,促进心肌梗死后心脏内的血管生成等治疗心肌梗死及改善预后,通过抑制神经元的氧化应激损伤、减少炎症介导的细胞毒性和神经元死亡等改善抑郁。结论:双心方主要是通过多靶点、多通路来发挥治疗心肌梗死后抑郁的作用,该研究为后续深入开展双心方治疗心肌梗死后抑郁的作用机制研究提供了依据与方向。