文献来源的补骨脂及其制剂引起药物性肝损伤特点探析

目的系统分析补骨脂及其制剂导致药物性肝损伤的患者特征、临床特点、可能的危险因素、预后和转归,为临床合理用药提供依据。方法检索中国知网、万方数据、维普网和PubMed,收集怀疑药品涉及补骨脂及其制剂的肝损伤个案报道,检索时限为1962年1月1日至2021年12月31日。对文献进行筛选、提取相关数据、统计、分析。结果共纳入文献47篇,涉及55例患者;发病患者以女性居多,男女比例将近1∶2,年龄主要在21~60岁多因使用未经炮制过的补骨脂出现肝损伤;临床用药时间多在30 d以上;既往有肝病史、与有肝损伤药品联合用药时,易出现重度、致命性肝损伤;补骨脂所导致的肝损伤以肝细胞损伤型最为显著,占比近90%,且多为急性肝损伤,停药后积极治疗大多可好转。结论女性、高龄、再激发现象、超剂量、用药时间长、使用未经炮制补骨脂者,均易出现药物性肝损伤,在临床应用时应注意随时监测肝功能,发现异常时及时停药。

107例药物性肝损伤不良反应报告分析

目的分析中药致肝损伤发生的一般规律和特点,为临床合理用药提供依据。方法检索山东省药品不良反应监测系统数据库,对2018年1月1日至2020年12月31日收集的107例中药致肝损伤不良反应报告使用帕累托图进行分析。结果107例报告中,男性占比更大(57.94%);从年龄上看,51~60岁人群占比较高(29.91%);引起肝损伤的中药涉及11个种类,其中祛湿剂占比最大(34.59%),其次是理血剂(25.24%)和清热剂(14.96%);临床症状中以谷丙转氨酶升高(104例)和谷草转氨酶升高(79例)最为常见;用药时间最短者仅有1天(2例),最长者2年(1例);肝损伤整体预后良好,未见致永久肝损伤或死亡病例的报道。结论临床应加强中药致肝损伤的不良反应监测,以减少肝损伤发生,保证用药安全。

全胚胎培养方法研究千里光碱对小鼠胚胎发育的影响

采用小鼠全胚胎培养模型,将8.5d小鼠胚胎在含有千里光碱的即刻离心血清中培养48h(千里光碱的终浓度分别为100、50、25和12.5μg.mL-1),观察千里光碱对胚胎生长发育(卵黄囊直径、颅臀长、头长和体节数)和组织器官形态分化(卵黄囊循环、尿囊、翻转、心、脑、尾神经管、视听嗅系统、腮弓、颌突和肢芽)的影响。结果显示,随千里光碱浓度的增加,胚胎的生长发育和组织器官形态分化受到的影响越来越严重,其中卵黄囊循环、心、视系统、嗅系统、下颌突和后肢芽的影响最为明显。这表明千里光碱对体外培养的小鼠胚胎有明显的毒性作用,说明妊娠期暴露于该化合物中会对胎儿具有潜在的毒性。

中药经典名方的质量与安全性考量

《世卫组织2014-2023年传统医学战略》中指出,世界上几乎每个国家都可找到传统和补充医学,而且对它的服务需求正在不断增长。质量可靠、安全有效的传统医学有助于实现确保人人获得卫生保健的目标。因此,很多国家和地区都根据各自的情况,对传统草药的注册申请给予了一定的简化要求或放宽标准。在我国,2018年4月,国家中医药管理局会同国家药品监督管理局公布了第一批《古代经典名方目录》。2018年5月,国家药品监督管理局发布了《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定的公告》(2018年第27号),明确了"对满足规定要求的经典名方制剂申请上市,可仅提供药学及非临床安全性研究资料,免报药效学研究及临床试验资料"。中药经典名方简化注册审批的办法有利于推动传统中医药的现代化发展,促进中医药在保护公众健康领域发挥更重要的作用。

栀子及其复方栀子豉汤长期用药潜在安全风险研究及建议

目的 :通过栀子苷、栀子水提物和栀子豉汤给大鼠反复用药6个月的安全性研究,为含栀子药物的临床合理用药和风险控制提供依据。方法 :SD大鼠随机分为对照组和三个给药组(栀子苷组、栀子水提物组和栀子豉汤组),三个给药组的剂量均以栀子苷计相同(50 mg/kg)。各组每日灌胃给药1次,连续6个月。于给药后1、3、6个月和给药6个月后停药1个月分别处死一批动物,采集血、尿、脏器等进行血液学、血液生化学、尿常规、凝血、脏器病理等分析。结果 :三个给药组雌、雄动物在1个月和3个月结束时,除了肝、肾颜色稍深染以外,未见其他明显异常反应,检查的各脏器组织均未见与药物相关的病理损伤。给药6个月后,肉眼可见肝脏和肾脏颜色深染;显微镜下可见肝细胞和肾小管细胞中有呈棕色的药物颗粒沉积于胞质,颗粒明显处可见组织细胞损伤。肝脏可见肝细胞轻度变性、胆管增生和炎性细胞浸润。肾脏可见肾小管细胞肿胀、细胞脱落等。栀子苷组与栀子水提物组的肝肾病理改变相近,栀子豉汤组相对较轻。肝肾功能生化分析只有个别指标的改变有统计学显著性意义,但总体上仍在正常值范围内波动。停药1个月后,脏器内的药物沉积情况明显减轻,肝肾组织形态学与对照组无明显差异。结论 :栀子及其复方长期用药(≥6个月)可造成药物在肝脏和肾脏蓄积,并造成潜在的肝肾毒性,与栀子苷有关。建议《中国药典》栀子的【含量测定】项下对栀子苷制定最高限量;【用法与用量】项下增加"不宜长期用药"。另外,建议将栀子从《既是食品又是药品的物品名单》中移除,以避免作为食品长期服用而造成的风险。

论天津商业大学校园纪念品的开发应用与研究

就天津市大学生创新创业训练计划项目展开论述,结合校园纪念品设计的主要内容和设计理念,总体概括校园纪念品所具有的创意性、实用性、艺术性及其便于携带等特点,对于大部分高等院校缺少与本校校园特色和人文理念相关的具有纪念意义的产品来说,此举丰富了校园的精神文化建设,着重推出部分校园纪念品,并明确阐述了推广校园纪念品的积极意义。

补骨脂肝损伤实验研究及网络毒理学预测研究进展

补骨脂是传统的无毒中药,但近年来出现了一些关于其造成药物性肝损伤的报道,使得其用药安全问题引起了社会的广泛关注。目前,仅根据动物实验和体外实验研究补骨脂肝损伤的毒性机制及相关作用靶点和有毒成分与临床出现的补骨脂药物性肝损伤实际情况存在一定的差距,这说明尚有一些补骨脂的潜在肝损伤成分及毒性靶点未被发现。随着系统生物学技术的不断发展,利用网络毒理学方法构建药物性肝损伤和肝损伤预测模型,能够大大降低实验成本,有效提高毒性预测效率,为挖掘潜在毒性成分及相关毒性靶点提供新的工具。为了更系统地阐释补骨脂应用过程中出现的肝损伤的特点,挖掘补骨脂潜在肝损伤成分及相关靶点,进而阐释其毒性机制,该文首先对1962—2021年中国知网、万方、维普、PubMed数据库收录的有关补骨脂肝损伤的文献报道进行整理和统计,分析临床上补骨脂肝损伤的特点和影响因素;进而对文献中报道的补骨脂的物质成分和入血成分进行总结;并对临床前体内、体外实验发现的补骨脂肝损伤机制、靶点、相关成分进行梳理,总结目前已知的补骨脂中可能具有肝损伤的化合物;最后对目前采用网络毒理学构建的补骨脂肝损伤预测模型获取的补骨脂肝损伤成分及靶点预测结果进行总结。从临床肝损伤特点、临床前肝损伤研究、计算机网络预测3方面阐释补骨脂肝损伤发生可能的相关因素,为补骨脂肝损伤研究和风险提示提供参考。

马兜铃水提物在大鼠体内代谢产物的定性分析

目的基于超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱法(UPLC-Q-TOF-MSE),定性分析马兜铃水提物(AFE)和马兜铃酸Ⅰ(AAⅠ)大鼠体内马兜铃酸类物质(AAs)代谢产物的差异。方法该实验选取SD大鼠,分别连续灌胃给予AFE(110 g·kg^(-1)·d^(-1))和AAⅠ(5 mg·kg^(-1)·d^(-1))5 d,收集血清、尿液和粪便。采用ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(2.1 mm×100 mm,1.7μm),流动相甲醇(含0.01%甲酸+5 mmol·L^(-1)乙酸铵,A)-水(含0.01%甲酸+5 mmol·L^(-1)乙酸铵,B)梯度洗脱(0~1.0 min,10%B;1.0~7.0 min,10%~75%B;7.0~7.2 min,75%~95%B;7.2~10.2 min,95%B;10.2~10.3 min,95%~10%B;10.3~12.0 min,10%B),流速0.3 mL·min^(-1)。电喷雾离子源(ESI)正离子模式采集,扫描范围m/z 100~1200。结合UNIFI 1.9.4.053系统,采用Pathway-MSE定性分析鉴定生物样品(血清、尿、粪便)中AAs原型和相关代谢产物的种类,平行比较AFE组和AAⅠ组亚急性毒性实验中大鼠体内代谢产物的异同。结果与AAⅠ组比较,AFE组血清、尿液与粪便生物样品中分别鉴定出6、10和13个共有代谢产物,以及14、20和30个特有代谢产物。主要AAs成分均遵循去甲基化、硝酸还原和结合等代谢过程。与AAⅠ组的平行比较分析显示,AFE组血清中AAⅠ原型成分和生物样品中多数AAⅠ代谢产物[AAⅠa、马兜铃内酰胺Ⅰ(ALⅠ)a、7-OHALⅠ及其结合型衍生物等]表达量均明显升高(P<0.05,P<0.01),AFE组粪便中ALⅠ的代谢产物表达量显著低于AAⅠ组(P<0.01),AFE组尿液和粪便中还鉴定出多种AAⅠ组未发现的ALⅠ外排代谢产物。结论AFE中AAs成分均显示出与AAⅠ成分相近的体内代谢规律,但马兜铃中多种AAs成分共存可能会影响AAⅠ的代谢,通过增加AAⅠ与ALⅠ代谢外排,从而达到减小不良反应作用。

Rho/ROCK信号通路研究进展

Rho GTP酶(Rho GTPase)属于Ras超家族,参与细胞迁移、吞噬、收缩和黏附等活动。ROCK又称Rho激酶(Rho-associated kinase),是目前功能研究最为详细的Rho下游靶效应分子。Rho/ROCK信号通路诱导细胞骨架重组、细胞迁移和应力纤维形成,与内皮通透性、组织收缩和生长等多种生理功能有关,参与糖尿病肾病、眼疾病、肿瘤、心脏病、神经损伤性疾病、高血压、辐射损伤和白血病等疾病的发生,作为药物研发靶点越来越得到人们的关注。本文主要针对Rho/ROCK信号通路的基本生物学特征、生理学作用与疾病的相关性和作为治疗靶点的治疗方法研究等进行综述。

中药生殖毒性研究思路和方法

中药生殖毒性研究是中药安全性研究的重要组成部分。与传统中医理论中妊娠禁忌不同,现代所说的中药生殖毒性不仅包括药物致流产、胎儿死亡,还包括药物对受胎能力、生殖系统、胚胎发育及胎仔出生后发育的潜在不良影响,以及药物诱导畸胎产生的可能性。目前的中药生殖毒性评价主要采用国内外新药临床前安全性评价指南推荐的三阶段生殖毒性试验。此外,全胚胎培养、胚胎干细胞试验等体外替代胚胎毒性评价方法也用于在中药胚胎毒性评价。本文结合传统中医药特点就现代中药生殖毒性研究进展和中药新药生殖毒性评价方法等内容进行综述。

千里光对小鼠体外培养胚胎的胚胎毒性研究

为了探讨千里光的胚胎发育毒性,采用小鼠全胚胎培养模型,将8.5天小鼠胚胎从母体分离后,在含有千里光单体成分千里光菲灵碱和克氏千里光碱的即刻离心血清中培养48 h(千里光菲灵碱的终质量浓度分别为12.5、25、50和100μg·mL-1,克氏千里光碱的终质量浓度分别为12.5、25和50μg·mL-1),观察千里光菲灵碱和克氏千里光碱对胚胎生长发育和组织器官形态分化的影响。结果表明,千里光菲灵碱和克氏千里光碱对胚胎的生长发育和形态分化均具有毒性影响,其毒性具有一定的剂量相关性。千里光所含生物碱成分对体外培养的小鼠胚胎有明显的毒性作用,提示妊娠期暴露于千里光对胎儿具有潜在的毒性。

药物过敏和类过敏的临床前评价要求概述

药物过敏和类过敏反应是主要的不可预测药物不良反应。过敏反应一般由药物、药物代谢产物或药物添加剂的免疫原性引起;类过敏反应可能是由药物刺激或激活炎症介质的释放而引起的。药物过敏和类过敏反应的临床前评价属于免疫毒性评价的范畴。由于不同类型过敏和类过敏反应的发生机制不同,目前没有任何一种体内或体外方法可以预测所有类型的反应。近年来FDA,SFDA,OECD,ICH,WHO等颁布了一系列针对药物免疫毒性临床前评价的指导原则,但目前关于新药临床前过敏和类过敏反应评价的要求和方法尚未完全统一。该文主要就药物过敏和类过敏的临床前评价要求进行综述。

中药遗传毒性研究思路和方法

中药遗传毒性研究是中药安全性研究的重要组成部分。我国中药的遗传毒性研究起步较晚,在20世纪70年代以后逐步得到重视。目前发展较为成熟的遗传毒性评价方法主要有以遗传基因突变为指标的试验(细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤tk试验)、以染色体畸变为指标的试验(微核试验、染色体畸变试验)和以DNA损伤为指标的试验(单细胞凝胶电泳检测)3种。该文结合中药特点就现代中药遗传毒性研究进展、遗传毒性评价方法、中药遗传毒性评价存在的问题及解决方法、新技术在遗传毒性评价中的应用等内容进行综述。

含吡咯里西啶生物碱植物的特殊毒性及致毒机制研究进展

吡咯里西啶类生物碱(pyrrolizidine alkaloids,PAs)是一类在植物中广泛分布的成分,含有吡咯里西啶类生物碱的植物在民间被作为草药和植物茶饮品应用的现象极为普遍。然而,研究发现吡咯里西啶类生物碱具有明确的毒性作用,其中的肝毒性早已引起人们的关注,而生殖毒性、致突变和致癌性方面的毒性却研究较少。本文主要就PAs的生殖毒性、致突变和致癌方面的特殊毒性进行综述,主要总结了20世纪50年代以来关于PAs特殊毒性的临床报道及动物实验研究,并对现有研究所认为的影响PAs特殊毒性的因素及PAs特殊毒性产生的机制进行了归纳。

应用全胚胎培养方法研究野百合碱对小鼠胚胎发育的影响

目的:探讨野百合碱的胚胎发育毒性。方法:采用小鼠全胚胎培养模型,将8.5 d小鼠胚胎在含有野百合碱的即刻离心血清中培养48 h(野百合碱的终浓度分别为100,50,25,12.5 mg.L-1),观察野百合碱对胚胎生长发育(卵黄囊直径、颅臀长、头长、体节数)和组织器官形态分化(卵黄囊循环、尿囊、翻转、心、脑、尾神经管、视听嗅系统、腮弓、颌突、肢芽)的影响。结果:随野百合碱浓度的增加,胚胎的生长发育和组织器官形态分化受到的影响越来越严重,其中以视听系统、颌突、肢芽等项的影响最为明显。结论:野百合碱对体外培养的小鼠胚胎有明显的毒性作用,提示妊娠期暴露于该化合物对胎儿具有潜在的毒性。

全胚胎培养技术及其应用研究进展

体外全胚胎培养技术是以体外胚胎替代整体动物进行实验的技术,主要用于研究早期器官的生长发育和化学物质的胚胎毒性及造成胚胎毒性的机制等。本文就大鼠和小鼠的全胚胎培养技术及其应用进行综述,着重介绍了全胚胎培养技术的发展概况,应用全胚胎培养技术的注意事项及全胚胎培养技术在生长发育研究、环境污染物和重金属的胚胎毒性研究、药物安全性评价、中药的胚胎毒性及其机制研究领域的应用,并就该技术在中药生殖毒性研究中的应用前景进行了讨论。

倒千里光碱对小鼠体外培养胚胎的发育毒性研究

目的:探讨倒千里光碱的胚胎发育毒性。方法:采用小鼠全胚胎培养模型,将8.5 d小鼠胚胎在含有倒千里光碱的即刻离心血清中培养48 h(倒千里光碱的终浓度分别为12.5,25,50,100 mg.L-1),观察倒千里光碱对胚胎生长发育(卵黄囊直径、颅臀长、头长、体节数)和组织器官形态分化(卵黄囊循环、尿囊、翻转、心、脑、尾神经管、视听嗅系统、腮弓、颌突、肢芽)的影响。结果:倒千里光碱对胚胎的生长发育和形态分化均具有明显的毒性影响。随倒千里光碱浓度的增加,胚胎的生长发育和组织器官形态分化指标影响越来越严重,其中听嗅系统、腮弓、上下颌突、前后肢芽的影响最为明显。结论:倒千里光碱对体外培养的小鼠胚胎有明显的毒性作用,提示妊娠期暴露于该化合物对胎儿具有潜在的毒性。

3种中药注射剂类过敏反应评价及其机制探讨

该文以不良反应报道较多的3种中药注射剂——鱼腥草、生脉和清开灵注射液为代表,借助小鼠类过敏反应模型,将含有0.4%伊文思蓝(EB)的各中药注射剂、阴性和阳性对照一次性静脉注射入小鼠体内,30 min后,比较各组小鼠耳廓蓝染情况,以对中药注射剂的类过敏反应进行评价;另外单独将各中药注射剂静脉注射入小鼠体内,分别于5 min和30 min后取血浆和血清,ELISA法测定其中的组胺,VEGF,TNF-α和IL-10的含量,并对耳和肺组织进行组织病理学检测,从而探讨其可能的类过敏反应机制。结果显示除鱼腥草注射液外,临床1.5倍和3.3倍浓度的生脉和清开灵注射液均可以引发小鼠发生以血管通透性增高为主要表现的轻微类过敏反应,低于此浓度则不发生;另外这2种注射液均导致小鼠血中组胺含量明显升高(P<0.05,P<0.01),但VEGF,TNF-α和IL-10含量变化不明显,提示生脉和清开灵注射液诱发ICR小鼠的类过敏反应发生可能与组胺释放增加有关。组织病理检查可见,各致敏注射液组小鼠耳、肺组织呈现明显的炎性改变;因此研究初步认为炎性机制导致的血管通透性增高是中药注射剂的类过敏反应主要原因。

中药注射剂的类过敏反应及其风险防控

中药注射剂报道最多的不良反应是"过敏反应",其症状包括皮肤黏膜红肿、瘙痒;腹痛、恶心;胸闷、呼吸困难以及血压下降等,严重时可发生休克或死亡。笔者通过对中药注射剂临床不良反应特点以及临床前实验研究结果的分析,提出中药注射剂的不良反应主要是以类过敏反应为主的观点。类过敏反应与过敏反应性质和产生机制不同,二者不宜混淆,否则会对临床应采取的处理措施以及基础研究方向产生误导。笔者还探讨了中药注射剂类过敏反应(PARs)风险防控途径。

双黄连注射液致类过敏物质筛选研究

采用小鼠类过敏反应检测模型,以双黄连注射液(SHLI)为例,对双黄连注射液的中间体提取物、中间体的逐级萃取组分或成分进行类过敏反应筛选,确定双黄连注射液的主要致类过敏物质。结果显示双黄连注射液的3个中间体(黄芩提取物、金银花提取物、连翘提取物)中,连翘提取物致类过敏反应的作用较强;连翘提取物的致类过敏反应主要与其中极性较大的组分有关;进一步研究发现,此部分极性物质成分中所包含的连翘酯苷A和牛蒡苷可导致明显的类过敏反应。采用液质联用化学成分靶向切除技术剔除双黄连注射液中的连翘酯苷A后,与未剔除连翘酯苷A的双黄连注射液相比,前者诱发类过敏反应大大降低,安全性明显提高。该研究采用化学分离与体内类过敏检测模型相结合的方法,建立了一套筛选双黄连注射液致类过敏物质的技术,并找出了SHLI的主要致类过敏成分,不仅为SHLI的工艺改进和优化提供了科学基础,也为中药注射剂尤其是复方制剂类过敏物质筛选研究提供了思路和方法。