经脑细胞外间隙途径对流增强给药在中枢神经系统疾病治疗中研究进展

传统经口服和外周血管给药对中枢神经系统疾病进行治疗时,由于血脑屏障的阻挡限制了药物进入脑组织药效的发挥。由于脑细胞外间隙是各类脑细胞生存的直接环境,药物通过血管进入脑组织后也要在该空间内发挥作用,经脑细胞外间隙途径的对流增强给药能够使药物避开血脑屏障的阻挡而进入脑组织内进行有效的分布和药效的发挥。因此经脑细胞外间隙的对流增强给药被认为是一种极具应用前景的治疗方法。文章总结了经脑细胞外间隙途径的对流增强给药的基本原理及其在脑肿瘤、阿尔茨海默病和帕金森病等中枢神经系统疾病治疗研究中的进展情况,同时介绍了该方法目前存在的问题及未来发展趋势。

脑对流增强给药对老年大鼠脑细胞外间隙微观结构的影响

目的:对比研究经细胞外间隙(extracellular space,ECS)途径的脑对流增强给药(convection enhanced delivery,CED)在进行脑病微创治疗时,不同给药速率下成年大鼠与老年大鼠脑ECS结构参数及局部药物分布的改变。方法:36只SD雄性大鼠按照月龄分为成年大鼠组(2~8月龄,18只)和老年大鼠组(18~24月龄,18只),每组再按照不同的给药速率(0.1μL/min、0.2μL/min、0.3μL/min)随机分为3个亚组,每亚组6只。采用立体定位注射法分别在各组鼠脑尾状核区导入浓度为10 mmol/L的磁示踪剂钆-二乙三胺五乙酸(gadolinium-diethylene triamine pentaacetic acid,Gd-DTPA)后,应用磁示踪法动态采集Gd-DTPA在脑间质系统(brain interstitial system,ISS)中的扩散和分布图像。利用自主研发的MRI影像测量分析系统软件对所获得的图像进行处理和分析,可获得各组大鼠脑尾状核区ECS内的有效扩散系数(DECS)、清除率、容积占比和半衰期(T1/2)等参数。比较分析在不同给药速率下,老年大鼠与成年大鼠脑ECS内药物清除以及ECS结构功能的影响和差异。应用磁示踪DECS-mapping技术观察示踪剂在尾状核区的分布引流情况。结果:0.1μL/min注药速率下,与成年大鼠相比,老年大鼠的容积占比增加(18.20%±0.04%vs.17.20%±0.03%,t=3.752,P=0.004),迂曲度下降(1.63±0.04 vs.1.78±0.09,t=-3.680,P=0.004),药物清除速率下降[(1.94±0.68)mm2/s vs.(3.25±0.43)mm2/s,t=-3.971,P=0.003],ECS内分子扩散速率增快[(3.99±0.21)×10-4mm2/s vs.(3.36±0.37)×10-4mm2/s,t=3.663,P=0.004]。注药速率增加到0.2μL/min时,老年大鼠ECS内药物清除减慢[(2.53±0.45)mmol/L vs.(3.37±0.72)mmol/L,t=-1.828,P=0.021],但容积占比、ECS内分子扩散和宏观药物代谢参数无明显差异。注药速率增加到0.3μL/min时,老年大鼠容积占比减小(17.20%±0.03%vs.18.20%±0.05%,t=-0.869,P=0.045),ECS内药物清除明显加快[(4.04±0.76)mmol/L vs.(3.26±0.55)mmol/L,t=1.786,P=0.014],迂曲度和ECS内分子扩散速率无明显差异。结论:老年脑CED给药在不同速率时ECS内药物清除及ECS结构参数发生改变,0.2μL/min速率下CED给药对老年脑ECS影响最小。应用CED进行脑病治疗时应综合考虑年龄和注药速率等因素的影响,经ECS途径给药进行脑病微创治疗时应制定个体化临床治疗方案。