从药品技术审评谈临床试验的数据标准化

申办者向药品审评机构递交的临床试验数据格式或结构千差万别,给审评人员带来巨大的挑战,需要花费大量的时间用于理解递交的数据。临床试验数据采纳CDISC标准已在国际药品监管机构(FDA,EMA,PMDA)达成一定的共识。本文主要从药品技术审评的角度,阐述CDISC标准对提高审评质量和效率所带来的促进意义,并对药品审评中心牵头启动的研究建立临床试验数据标准化专项工作进行简单介绍。

临床试验缺失数据的统计学考量

缺失数据是临床试验中常见的重要问题,可能引起试验结果难于解释,甚至影响整个试验的推断和结论,但目前在国内临床研究中尚未引起足够的重视。实际应用中,申请人对待缺失数据的处理存在盲目应用统计学方法的现象,给新药安全有效性的评价和确证带来诸多困难。本文针对三个实际案例进行深入地阐述和分析,探讨对缺失数据的预防、估计量的选择、缺失数据的统计分析方法以及敏感性分析等,以期有助于申请人在临床试验中加强对缺失数据预防和处理方法的重视。

临床试验中率差及其置信区间的估计方法

目的探讨临床试验二分类数据率差及其置信区间的估计方法。方法分别介绍不存在协变量、只存在一个协变量、存在多个协变量三种情况时,率差及置信区间的估计方法,然后利用实例进行说明。结果当不存在协变量时,可用两组反应率估计值进行计算;当只存在一个分层因素时,针对不同情况可选择CMH、逆方差、最小风险加权方法进行估计;当存在多个协变量时,可结合logistic回归模型和delta方法、bootstrap方法计算。结论临床试验二分类数据率差及其置信区间的准确估计,需要结合试验设计,考虑是否需要校正协变量以及协变量的数量进而选择不同的统计方法。

汇总数据的疫情病死率估计方法及其应用

比较5种基于汇总数据的疫情病死率估计方法的差异。通过模拟分析发现，方法3（见文献［7，8］）、方法4（见文献［9］）病死率估计值的相对误差和标准差均较小；而实例数据分析中，方法3和方法4能够较好反映中国香港和新加坡两地SARS病死率情况，而方法1（见文献［5］）和方法2（见文献［6］）能较好评估北京地区SARS和中国大陆人感染H7N9禽流感疫情病死率的即时情况。表明基于汇总数据的方法3、4可在疫情初期对病死率进行较为准确的估计，而方法1、2可在疫情出现变化时较好反映病死率的即时情况。

注册临床试验方案沟通交流常见的统计学设计问题

药品生产上市申请人在开展关键注册临床试验之前,通常会和国家药品监督管理局药品审评中心(center for drug evaluation,CDE)针对临床试验方案开展沟通交流,咨询CDE关于试验设计等方面的考虑或者建议。本文将对临床试验方案沟通交流中常见的统计学设计咨询问题进行总结和分析解答,以期为同类问题的解决提供参考和帮助,指导关键注册临床试验的设计与实施,加快药品上市的进程,提高药物研发的效率。

西妥昔单抗生物类似药临床比对研究设计的关键考虑

本文旨在结合西妥昔单抗现有临床试验情况,参考相关指导原则及文献,对其生物类似药临床比对研究设计的敏感人群、终点指标、等效性界值和样本量等关键要素进行分析讨论,以期为西妥昔单抗生物类似药临床比对研究设计提供参考。根据现有临床证据,RAS野生型人群是较为理想的试验人群,主要疗效指标推荐使用客观缓解率(objective response rate,ORR)进行评价。本文同时考虑了全部和原发部位为左半结肠转移性结直肠癌一线治疗的研发情况,通过Meta分析汇总文献数据确定等效性界值,以率比(risk ratio,RR)指标为例,认为临床比对研究中,对于全结肠人群等效区间为[0.83,1.20],左半结肠人群等效区间为[0.84,1.19]较为合理。