高特异性σ2R/TMEM97配体FEM-1689可减轻神经病理性疼痛并抑制整合应激反应

在药理学界,σ2受体(σ2R)早在30多年前就被描述过,但其分子特征仍模糊不清,直到最近才被确认为跨膜蛋白97 (TMEM97)。经研究证明σ_(2)R/TMEM97配体可减轻小鼠神经病理性疼痛模型的机械超敏反应,其最大抗痛作用的时间为给药后24 h。该研究试图通过解决2个关键问题来了解其抗神经病理性疼痛效应:σ_(2)R/TMEM97化合物是否通过受体选择性地发挥作用,以及它们对痛觉神经元的下游机制是什么?该研究使用了一种Tmem97全身基因敲除小鼠,发现σ_(2)R/TMEM97结合化合物FEM-1689,需要该基因才能在小鼠神经损伤模型中产生抗痛作用。利用小鼠背根神经节原代神经元证明,FEM-1689能抑制整合应激反应(ISR),并通过σ_(2)R/TMEM97特异性作用促进神经元生长。随后,该研究扩展了其临床转化价值,证明FEM-1689可降低人类感觉神经元中的整合应激反应(ISR)和p-eIF2α水平,并可减轻甲基乙二醛对ISR的致病作用。同时,研究还证明了σ_(2)R/TMEM97在人类痛觉感受器和卫星胶质细胞中均有表达。这些结果证实了σ_(2)R/TMEM97有希望成为治疗神经病理性疼痛的靶点。

电针激活迷走神经-肾上腺轴的神经解剖学基础

电针刺激 (ES) 通过躯体感觉自主神经反射来调控机体的生理功能(如抑制严重的炎症)。二十世纪七十年代有学者认为针刺反射具有身体区域特异性(穴位特异性)。例如,低强度 (0.5 mA,10 Hz) ES 小鼠后肢穴位足三里 (ST36) 可激活迷走神经-肾上腺抗炎通路,而 ES 腹部天枢穴 (ST25) 无效,这种现象的神经解剖学基础尚不清楚。最近,在一项新的研究中,来自哈佛大学医学院、中国中医科学院和复旦大学的研究人员阐明了 ES 激活迷走神经-肾上腺轴抗炎通路的神经解剖学机制,并发现了由 PROKR2^(Cre)标记的感觉神经元对激活迷走神经-肾上腺轴至关重要。特异性敲除小鼠表达 PROKR2^(Cre)标记的 DRG 神经元,低强度电针 (0.5 mA) 刺激后肢 ST36 穴位不产生任何反应,不能使肾上腺释放儿茶酚胺类神经递质,也无法抑制细菌内毒素脂多糖 (LPS) 所诱发的全身炎症;而高强度电针 (3.0 mA)刺激后肢穴位 ST36 和腹部穴位 ST25 可激活交感神经抗炎通路。该研究还发现,进一步运用交叉遗传的方法特异性诱导光敏感通道蛋白 CatCh 表达于 PROKR2^(Cre)标记的神经末梢,可以激活迷走神经-肾上腺抗炎通路,但不能激活交感神经-肾上腺抗炎通路。此外,PROKR2^(Cre)神经纤维的分布可以预测低强度 ES 产生抗炎作用的身体区域(穴位特异性)。该研究为穴位选择和特异性激活自主神经通路提供了神经解剖学基础。尽管现代解剖学没有文献支持经络的物理存在,但针灸确实可以通过躯体神经反射来达到治疗效果。这些反射始于背根神经节 (DRG) 和/或三叉神经节周围神经的激活,然后从脊髓向大脑传递感觉信息,进而激活外周自主神经通路,最终对机体进行调控。该研究解读了为什么 ES 足三里 (ST36) 可激活迷走-肾上腺轴,而刺激腹部天枢穴 (ST25) 无任何效果,ES 刺激 ST25反而激活了脊髓交感神经通路。该研究认为迷走神经-肾上腺抗炎通道是由感觉神经介导,是后肢特有的 PROKR2^(Cre)标记的 DRG 神经元(一种 Cre 介导的重组标记神经元具有 PROKR2 持续或瞬时表达的作用)激活的,这些神经纤维密集分布在后肢深层筋膜组织。

初级感觉神经元STING通过IFN-Ⅰ信号通路控制伤害性感受

天然免疫调节因子STING是机体响应自身和病原微生物DNA的关键感受器,能够通过诱导IFN-I和其他细胞因子来促进机体免疫细胞对病原体和肿瘤细胞进行清除,因此STING激动剂已成为癌症免疫治疗的辅剂。疼痛由外周伤害性神经元传导,能够提醒机体潜在伤害性刺激(包括病原微生物和癌细胞)的存在,促使机体提前采取防御措施。杜克大学纪如荣教授团队研究发现STING是伤害性感受的关键调控因子,主要通过调节伤害性感受器中的IFN-I信号来发挥功能。缺失STING或者IFN-I信号的小鼠有痛敏反应,并且伤害性感受器的兴奋性增强。相反,在小鼠和非人类灵长类动物中鞘内激活STING能产生强烈的镇痛作用,并快速抑制小鼠、猴子和人类伤害性感受器的兴奋性,进一步的研究发现STING的镇痛作用受IFN-Is控制。该研究揭示了STING-IFN-I信号轴是生理条件下伤害性感受形成的关键因素,并有望成为治疗慢性疼痛的新靶点。