新型CDK4/6抑制剂abemaciclib的合成工艺改进

目的对CDK4/6抑制剂abemaciclib的合成路线进行优化。方法以5-甲基吡啶-2-胺为原料,经过Boc保护、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴代、氨基取代以及脱Boc四步反应得到中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺,该中间体与6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑反应得到目标物。结果合成中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺时,以5-甲基吡啶-2-胺替代文献方法的6-溴吡啶-3-甲醛,避免了氧化亚铜和液氨的使用,提高了反应的安全性,使得操作更加简单;采用价廉易得的2-丙胺合成N-异丙基乙酰胺,大大降低了成本;目标物的后处理采用结晶的方法,避免了文献中使用的柱色谱方法,且提高了收率。结论优化后的路线总收率为37.5%(以2-丙胺盐酸盐计),较原研路线提高了11.2%。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）对肾脏葡萄糖的重吸收有重要作用。通过选择性地抑制SGLT2可减少近曲小管对葡萄糖的重吸收,使多余的葡萄糖通过尿液排出达到降低血糖的效果。SGLT2抑制剂在降低血糖的同时,还可减轻体重,改善胰岛素抵抗,成为治疗Ⅱ型糖尿病的新方向。现综述了已上市的和正在研究中的部分SGLT2抑制剂,并展望该类药物的发展。

与2型糖尿病相关的G蛋白偶联受体激动剂的研究进展

2型糖尿病为胰岛素依赖型,主要是由胰岛素抵抗或者是胰岛细胞分泌胰岛素的功能发生障碍引起。2型糖尿病药物的研发一直是医药学界研究的重点,近年来,以G蛋白偶联受体为靶的抗糖尿病药物的研发成为新的热点。G蛋白偶联受体是一肽类膜蛋白受体的统称,该类受体激动剂可通过激活G蛋白偶联受体(GPR)来增强胰岛细胞功能,使胰岛素分泌增加,增强机体对胰岛素的敏感性,从而体现了治疗2型糖尿病的潜能。本文将简介几种与2型糖尿病相关的GPR的作用机制,重点综述各类GPR激动剂的研究进展。

GPR40激动剂药效团模型的构建及验证

目的:构建和验证GPR40激动剂药效团模型。方法:采用生物活性跨越1~160000 nmol?L^(-1)的23个GPR40激动剂小分子作为训练集进行药效团模型的构建;利用测试集验证、Fisher验证及分子对接方法对模型进行评价;根据所构建的药效团模型,设计并合成2个全新结构的化合物,通过正常小鼠糖耐量试验的验证。结果:筛选得到由1个氢键受体(HBA)、2个疏水中心(HP)、1个芳环中心(RA)组成的最佳模型(Correl.=0.971,Config=16.645,△cost=58.370),依据药效团模型设计得到的与药效团匹配较高的化合物Lyb-438能显著降低正常小鼠餐后0.5 h血糖(P<0.05)。结论:所构建的药效团模型具有较强的预测能力和较高的可信性,为进一步的数据库搜索及寻找新型小分子GPR40激动剂提供了依据。