免疫治疗导致的心脏毒性相关研究进展

免疫治疗在多种实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗中均表现出了显著的疗效,其应用日益广泛。然而,随着临床实践的不断深入,发现免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inbibitors,ICIs)在激活免疫系统的同时,还会引起广泛的不良反应,称为免疫相关不良事件(immune related adverse events,irAEs)。免疫检查点抑制剂治疗可诱导多种严重的irAEs,其中,心脏毒性与高死亡率相关[1],但其潜在的病理机制尚不明确。ICIs相关心脏毒性有多种表现形式,包括心肌炎、心包炎、心律失常、传导障碍和心室功能损害等。虽然这些毒性几乎可以影响任何器官,但最致命的是心肌炎。本文阐述了ICIs相关心脏毒性的作用机制及ICIs基础研究模型的种类和特点。此外,我们还对心肌、心包、心血管系统和传导系统的免疫相关不良事件的发病时间、症状、诊断和治疗进行了探讨。

TREM2通过激活Th17细胞调节神经免疫炎症并保护局灶性脑缺血再灌注损伤

目的:探讨髓细胞触发受体2(TREM2)调节局灶性脑缺血再灌注损伤和神经免疫炎症的作用和机制。方法:对小鼠的大脑行中动脉闭塞术(MCAO)以建立局灶性缺血再灌注损伤模型,分为假手术组(sham组)和MCAO组(n=6)。小干扰RNA(siRNA)构建TREM2的沉默质粒(TREM2 siRNA组),构建TREM2过表达质粒(pcDNA-TREM2组),以及各自的阴性对照(CON siRNA)组和pcDNA组分别感染MCAO小鼠。采用IL-17抑制剂苏金单抗(SEC)联合pcDNA-TREM2处理MCAO组(MCAO+pcDNA-TREM2+SEC组)。qPCR和Western blot检测TNF-α、IL-1β、IL-17和TREM2表达;免疫荧光法检测脑部TREM2定位;TTC染色评价脑损伤程度;流式细胞术检测Th17细胞比例。结果:TREM2表达于小胶质细胞,且MCAO组TREM2表达均增加(P<0.05)。沉默TREM2诱导神经元细胞凋亡(F=206.971,P=0.001)、梗死体积和神经功能障碍评分升高(均P<0.05),TNF-α和IL-1β的mRNA水平升高,IL-10降低(均P<0.05)。过表达TREM2导致TNF-α、IL-1β表达降低,而IL-10和IL-17表达及Th17阳性细胞比例升高(均P<0.05)。与MCAO+pcDNA-TREM2组比较,MCAO+pcDNA-TREM2+SEC组的Th17细胞比例降低、神经元百分比降低,脑损伤程度增加,TNF-α、IL-1β表达升高,IL-10和IL-17表达降低(均P<0.05)。结论:过表达TREM2可通过激活Th17细胞并抑制神经炎症从而保护局灶性脑缺血再灌注损伤。

非小细胞肺癌IMRT放疗引起急性重症放射性肺损伤相关因素分析

目的:探讨调强适形放疗(IMRT)及同期化疗的非小细胞肺癌患者发生重度急性放射性肺损伤(SARP)的相关因素。方法:回顾性分析2010年1月至2014年1月天津医科大学肿瘤医院行IMRT放疗及同期化疗的非小细胞肺癌患者临床资料,对影响SARP发生的临床因素及剂量参数采用单因素和多因素分析。结果:共有2 323例入组,其中1 241例发生急性放射性肺损伤(ARP)。发生急性重症放射性肺损伤(SARP)患者共185例,发生率为7.96%;单因素分析发现性别、病理类型、放射总剂量、V5(%)、平均剂量与SARP发生率无关(P>0.05);而年龄>60岁、FEV1%预计值、应用多西他赛+卡铂/顺铂化疗方案、V20(%)、V30(%)、双肺平均剂量(MLD)等与SARP发生率有关,且差异具有统计学意义(P<0.05)。经多因素分析显示年龄>60岁、应用多西他赛+卡铂/顺铂化疗方案、V20(%)、V30(%)等与SARP发生率显著相关(P<0.05),是SARP发生率的独立影响因素。结论:对非小细胞肺癌患者行IMRT及同步化疗时,应对高龄及患者多西他赛+铂类化疗方案患者和V20、V30高剂量的患者,采取必要的预防和治疗措施,减少SARP的发生,提高患者的生存质量,减少因呼吸衰竭而引起死亡。

纳米碳在乳腺癌前哨淋巴结活检中的临床应用

目的:初步探讨使用纳米碳混悬注射液在乳腺癌前哨淋巴结的示踪效果及影响因素。方法:2009年6月至2011年6月经本科确诊为T_1-T_2N_0M_0的早中期乳腺癌患156例,将纳米碳混悬液0.4～0.6 mL分4～6点注射到患者的乳腺组织上,30 min后行乳腺癌改良根治术(Auchincloss术式)或保乳术,找到距乳腺最近的黑染淋巴结定为SLN,其余为非SLN,分别送病理检查。结果:156例患者中,成功检出前哨淋巴结者152例,检出率为97.4%,准确率为92.3%(144/156),灵敏度为86.7%(52/60),假阴性率为133%(8/60),假阳性率为0。经统计学分析,检出率及假阴性率与患者临床分期、年龄、原发肿瘤部位、注射部位均无关。结论:应用纳米碳混悬注射液行前哨淋巴结活检可以准确预测早期乳腺癌患者的淋巴结状态,且示踪效果不受患者临床分期、年龄、原发肿瘤部位、注射部位的影响。

参附注射液对化疗中阿霉素心脏毒性的影响

目的：观察参附注射液对减少阿霉素所致心脏毒性的作用。方法：将住院患者205人随机分为常规化疗组（n1=98），常规用含阿霉素的化疗方案；加用参附注射液组（n2=107），于应用阿霉素前用参附注射液，两组病人均于用药后2小时作常规心电图检查。结果：常规用阿霉素化疗组心电图异常发生率为36．7％，加用参附注射液组为13．1％，两组比较，差异有极显著意义（P＜0．01）。结论；参附注射液可明显减少阿霉素引起的心脏毒性反应。

miR-133a/b和MRP1在耐药性癫痫患者外周血含量的观察

目的:探讨外周血中microRNA-133a/b(miR-133a/b)及多药耐药相关蛋白1(multidrug resistanceassociated protein 1,MRP1)的含量与癫痫患者耐药性的相关关系。方法:生物信息学预测靶向调控MRP1的miRNAs,构建MRP1野生型及突变型3’UTR报告基因载体,双萤光素酶报告基因技术验证预测的miRNAs对MRP1的靶向调控作用。此外,收集95例接受药物治疗的癫痫患者(其中耐药患者37例,非耐药患者58例)外周血,实时荧光定量PCR检测外周血中这些miRNAs的含量,ELISA检测外周血中MRP1蛋白的含量。最后分析这些miRNAs及MRP1含量与癫痫耐药的相关性。结果:Target Scan软件预测miR-133a/b可能靶向调控MRP1,双萤光素酶报告基因技术发现,实验组(共转入miR-133a/b mimics、p MIR-MRP1及pRLTK质粒)较对照组(共转入scramble mimic、p MIR-MRP1及pRLTK质粒)相比,萤光素酶活性分别下调76.9%和64.1%(P<0.01);突变组(共转入miR-133a/b mimics、p MIR-mut-MRP1及pRLTK质粒)较实验组的萤光素酶活性分别上调3.61倍和2.04倍(P<0.01)。实时荧光定量PCR和ELISA检测发现:用药前非耐药性癫痫患者中miR-133a/b的含量分别是耐药性癫痫患者含量的2.18倍和1.74倍(P<0.05),而MRP1在耐药性癫痫患者中的含量是非耐药性癫痫患者中的3.72倍(P<0.01);用药后非耐药性癫痫患者中miR-133a/b的含量分别是耐药性癫痫患者含量的2.76倍和2.95倍(P<0.05),而MRP1在耐药性癫痫患者中的含量是非耐药性癫痫患者中4.99倍(P<0.01)。结论:miR-133a/b可直接靶向调控MRP1,且在耐药性癫痫患者血清中,miR-133a/b呈现低水平,MRP1蛋白呈现高水平,miR-133a/b联合MRP1有望成为早期诊断癫痫药物敏感性的指标。

抑制miR-133b通过靶向FOXP3对PD大鼠调节性T淋巴细胞、炎性反应和神经元凋亡的影响

目的探究抑制微小RNA(microRNA,miR)-133b通过靶向叉头盒蛋白3(forkhead box protein 3,FOXP3)对帕金森病(Parkinson's disease,PD)大鼠调节性T细胞(regulatory T cells,Treg)的影响。方法32只PD模型大鼠随机分为PD组和PD+miR-133b antagomir组(n=16),健康大鼠16只作为对照组。尾静脉注射miR-133b antagomir(300µg)来抑制miR-133b的水平。检测和比较各组大鼠神经功能、黑质损伤、细胞凋亡、炎性反应、Treg细胞水平、miR-133b、FOXP3 mRNA和蛋白表达水平;通过双荧光素酶报告验证miR-133b和FOXP3的靶向关系。结果PD组的逃避潜伏期、旋转速率、细胞凋亡情况、IL-6、miR133b水平显著高于对照组,穿越次数、IL-10、FOXP3 mRNA和蛋白表达量显著低于对照组(P<0.05)。PD+miR-133b antagomir组的逃避潜伏期、旋转速率、细胞凋亡情况、IL-6、miR-133b水平显著低于PD组,穿越次数、IL-10、FOXP3 mRNA和蛋白表达量显著高于PD组(P<0.05)。miR-133b可与FOXP3靶向结合,提高miR-133b的水平显著抑制FOXP3 mRNA和蛋白表达(P<0.05)。结论抑制miR-133b的水平会促进FOXP3蛋白的表达量,恢复PD大鼠模型中Treg水平,抑制黑质组织的炎性反应,缓解细胞凋亡,保护神经功能。

海空活动目标数据的时序及关联规律挖掘

随着信息采集技术的不断发展,采集手段不断多样化,导致大量舰机活动数据存放在计算机中,人们关注的往往是其蕴含信息的实时性,而数据的累计价值无法得到再次利用。如何有效、充分地利用这些数据成为一个迫切需要解决的问题。提出一种将数据挖掘应用到舰机活动数据的实用技术,包括关联规律数据挖掘和序列数据挖掘。通过挖掘不但可以有效缩减数据库的存储数据量,更可以根据挖掘结果建立挖掘知识库,通过长时间的累计,将能有效区分普遍规律及异常,从而充分利用海空活动目标数据的价值,提高辅助决策能力,为活动目标数据处理提出了新的方向。

参附注射液治疗化疗引起的骨髓抑制的价值

目的 探讨参附注射液对化疗引起的白细胞下降的治疗价值。方法 将９４ 例接受联合化疗的恶性肿瘤患者随机分为两组：对照组（ ｎ ＝ ４８） ，常规给利血生及复方阿胶浆治疗；研究组（ ｎ ＝ ４６） ，在此基础上加用参附注射液，化疗前及化疗后第１ 、２ 、３ 、周复查血常规，将数据进行统计学处理。结果 研究组 Ｗ Ｂ Ｃ 在化疗后第１ 、３ 周高于对照组（ Ｐ＜ ００５） ，第２ 周则更为明显（ Ｐ＜ ００１） ；血 Ｐ Ｃ Ｂ Ｈｂ 则分别在第２ 、第３ 周高于对照组。结论 参附注射液对化疗造成的骨髓抑制有一定的治疗作用。

ox-LDL、MPO、α-synuclein在老年帕金森病患者外周血中表达水平及临床意义

目的探讨氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、髓过氧化物酶(MPO)、α-突触核蛋白(synuclein)在老年帕金森病(PD)患者外周血中的表达水平及临床意义。方法选取128例PD患者为PD组,根据Hoehn-Yahr分期不同将PD患者分为Ⅰ期组(23例)、Ⅱ期组(36例)、Ⅲ期组(40例)和Ⅳ期组(29例)。另选取同期120例老年体检者为对照组。入院后检测所有纳入对象外周血中ox-LDL、MPO、α-synuclein水平,并进行组间比较。采用Pearson积差相关及Spearman等级相关分析探讨血清ox-LDL、MPO、α-synuclein水平与老年PD病情程度的相关性,采用受试者工作特性(ROC)曲线评估ox-LDL、MPO、α-synuclein对老年PD患者的诊断价值。结果PD组血清ox-LDL、MPO、α-synuclein水平明显高于对照组(P<0.001);Ⅳ期组血清ox-LDL、MPO、α-synuclein水平及统一帕金森病评定量表(UPDRS)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ评分均明显高于Ⅲ期组、Ⅱ期组、Ⅰ期组(Ⅳ期组>Ⅲ期组>Ⅱ期组>Ⅰ期组,P<0.05),简易精神状态检查(MMSE)量表评分明显低于Ⅲ期组、Ⅱ期组、Ⅰ期组(Ⅳ期组<Ⅲ期组<Ⅱ期组<Ⅰ期组,P<0.001)。相关分析结果显示,PD患者血清ox-LDL、MPO、α-synuclein水平与UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ评分及Hoehn-Yahr分期均呈正相关(均P<0.05),与MMSE评分均呈负相关(均P<0.05)。ROC曲线结果显示,ox-LDL、MPO、α-synuclein诊断PD患者的曲线下面积分别为0.806、0.810、0.815,截断值分别为72.5μg/L、80.0 ng/L、7.88μg/L,敏感度分别为80.6%、78.8%、82.3%,特异度分别为78.4%、81.5%、82.2%。结论老年PD患者外周血中ox-LDL、MPO、α-synuclein水平均升高,且与UPDRS评分、Hoehn-Yahr分期正相关,与MMSE评分负相关,三者对老年PD均具有一定的诊断价值。

超声心动图监控下心包腔内介入治疗恶性心包积液

目的 探讨超声心动图监控下心包腔内介入治疗在恶性心包积液治疗中的价值。方法 在超声心动图监控下对 2 2例恶性心包积液患者行心包穿刺抽吸 ,并注入卡铂行心包腔内化疗 ,部分患者心包腔内合用r -干扰素行免疫治疗 ,同时行心包积液细胞学检查。结果 治疗有效率达 72 7% ,无 1例出现严重并发症 ,细胞学检查阳性率为 82 %。结论 在超声心动图引导下行心包穿刺抽吸并行心包腔内化疗安全。

阿司匹林在不同年龄段脑梗死病人中的二级预防

目的探讨阿司匹林在不同年龄段脑梗死病人中二级预防的效果。方法以2008年1月至2015年6月诊断为急性脑梗死的住院病人3 300例为研究对象,根据是否长期服用阿司匹林分为暴露组(1 800例)和非暴露组(1 500例);每组按照年龄分为3个年龄段:41~60岁,61~80岁,81岁及以上。前瞻性追踪调查6个月,分别记录其终点事件(脑梗死复发、症状性颅内出血及上消化道出血),分析评价阿司匹林在二级预防中的获益与风险。结果与非暴露组比较,暴露组各个年龄段脑梗死复发率明显降低(P<0.05),上消化道出血率明显增高(P<0.05);在61岁之上的两个年龄段,暴露组脑出血和蛛网膜下腔出血发生率明显降低(P<0.05)。ROC曲线显示:81岁以上年龄段,阿司匹林的服药时间对终点事件的预测度有统计学意义(AUC=0.813)。结论阿司匹林在不同年龄段脑梗死病人中二级预防效果存在差异,41~60岁应用阿司匹林进行二级预防获益最大,风险最小。

基于虚拟化技术在云计算中的应用研究

云计算作为IT产业发展的一项伟大性变革,极大的丰富了计算机网络技术。云计算的出现需要以互联网技术为依托,还需要依靠分布式、虚拟化的信息处理技术。总体上说,云技术衍生的基石是虚拟化技术,在虚拟化技术的基础上,云技术可以破除传统的物理结构之间的坚实壁垒,以统一的呈现方式,对IT资源进行抽象逻辑加工。云计算中涉及云计算平台、云存储和云网络,只有这几种技术的相互融合,才能不断优化云计算水平。

关于存储虚拟化技术的研究

计算机的不断普及使得信息的传播更加的迅速便利,其不仅促进了信息传输量的增加,同时也对信息的存储提出了新的要求。为了保障信息可以得到有效的存储,降低信息存储的压力,目前存储虚拟化成为了解决这一问题的主要技术,其在拓展存储空间,优化存储管理方面具有着明显的优势。鉴于此,本文主要就存储虚拟化技术进行研究,希望通过笔者的努力加深对该技术的了解,促进该技术作用的发挥。

二维超声心动图监控下心包腔内介入治疗恶性心包积液(附22例分析)

目的 探讨二维超声心动图监控下心包腔内介入治疗在恶性心包积液治疗中的价值。方法 在二维超声心动图监控下对２２ 例恶性心包积液患者行心包穿刺抽吸，并注入卡铂行心包腔内化疗，部分患者心包腔内合用γ－ 干扰素行免疫治疗，同时行心包积液细胞学检查。结果 治疗有效率达７２－７ ％ ，无一例出现严重并发症，细胞学检查阳性率为８２ ％ 。结论 在二维超声心动图引导下行心包穿刺抽吸并行心包腔内治疗，对治疗恶性心包积液有良好的治疗效果，同时心包积液细胞学检查在心包积液诊断及治疗中有一定的价值。

天蟾胶囊镇痛作用的实验研究

目的 :考察天蟾胶囊对大鼠、小鼠的镇痛作用。方法 :采用小鼠醋酸扭体反应、小鼠热板法镇痛试验、大鼠甩尾法镇痛试验及对大鼠三叉神经痛的镇痛实验。结果 :天蟾胶囊能显著抑制小鼠热板、扭体反应及大鼠甩尾反应 ,提高大鼠三叉神经痛阈。给药起效时间约 30min ,作用峰值在给药后 12 0min。天蟾胶囊的镇痛效果随剂量的加大而增强 ,但该药的早期作用 (药后 15～ 6 0min)弱于阳性对照药哌替啶。结论 :天蟾胶囊对实验大鼠、小鼠具有明显的镇痛作用。

丁苯酞对大鼠脑缺血再灌注损伤中氧化应激炎性通路的影响

目的探讨丁苯酞对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及其相关机制。方法实验分为假手术组、模型组和低、中、高剂量丁苯酞组及全反式维甲酸(ATRA)组。神经功能损伤评分(NDS)评价神经功能,2,3,5-三苯基四唑氯化物(TTC)染色计算缺血脑组织体积,黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶(SOD),硫代巴比妥酸比色法检测丙二醛(MDA),ELISA检测白介素(IL)-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α,Real-time PCR检测血红素加氧酶(HO-1)基因表达,Western blot检测NF-E2相关因子2(Nrf2)和HO-1蛋白表达。结果低、中、高剂量丁苯酞组大鼠NDS评分、脑梗死体积、MDA、IL-6和TNF-α表达水平、HO-1基因2-△△Ct值、Nrf2和HO-1蛋白表达均明显低于模型组(P<0.05)。低、中、高剂量丁苯酞组大鼠SOD明显高于模型组(P<0.05)。低、中、高剂量丁苯酞组大鼠NDS评分、脑梗死体积、MDA、IL-6和TNF-α表达水平、HO-1基因2-△△Ct值、Nrf2和HO-1蛋白表达呈计量依赖性减低,而SOD呈计量依赖性升高(P<0.05)。结论丁苯酞可同过上调Nrf2/HO-1通路发挥抗氧化作用,对脑缺血再灌注大鼠起到神经保护作用。

丁苯酞软胶囊对颈动脉狭窄大鼠大脑缺血再灌注后Smac蛋白的影响

目的构建颈动脉狭窄大鼠模型,探讨丁苯酞对模型大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用,以及对次级线粒体源性caspase激活因子(Smac)蛋白的影响。方法75只SD大鼠随机分为假手术组(15只)和颈动脉狭窄模型组(60只),随机分为对照组、低剂量丁苯酞组、中剂量丁苯酞组和高剂量丁苯酞组,每组15只。平衡木实验(BBT)进行神经功能评分,TUNEL染色检测细胞凋亡,Western blot检测Smac蛋白表达。结果假手术组、对照组、低剂量丁苯酞组、中剂量丁苯酞组、高剂量丁苯酞组SD大鼠BBT评分为1.07±0.12、5.64±1.06、4.84±0.82、4.13±0.65、3.76±0.52,凋亡指数分别为0.00±0.00、0.75±0.18、0.62±0.14、0.47±0.10、0.32±0.07,Smac蛋白相对灰度值分别为0.076±0.012、0.852±0.143、0.705±0.127、0.382±0.073、0.115±0.024,组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论丁苯酞可以显著降低Smac蛋白表达,抑制颈动脉狭窄大鼠缺血再灌注损伤诱发的神经元凋亡,发挥神经功能保护作用。

外源p53基因和抗血管生成小肽F56联合对小鼠乳腺癌移植瘤生长和转移的抑制作用

目的:观察腺病毒介导的野生型p53基因联合抗血管生成小肽F56对乳腺癌移植瘤及其肺转移灶的抑制作用。方法:将人乳腺癌BICR-H1细胞接种于裸鼠或NOD/SCID小鼠乳垫内。成瘤后,裸鼠随机分成Adp53+F56组、Adp53组、F56组和空白对照组,NOD/SCID小鼠则随机分成Adp53+F56组、Adp53组、F56组、Adlacz组和空白对照组,分别采用腺病毒p53、F56或二者联合治疗,以小肽溶剂作对照,NOD/SCID小鼠还加用腺病毒空载体(Adlacz)作对照。观察裸鼠移植肿瘤体积、组织病理学改变,用免疫组织化学方法检测肿瘤p53、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达及微血管密度(microrascular density,MVD);观察NOD/SCID小鼠移植瘤的肺转移情况。结果:p53基因、F56及二者联合治疗均能明显抑制裸鼠移植瘤生长,但以联合治疗组最显著,Adp53+F56组、Adp53组、F56组和空白对照组肿瘤最终的相对生长体积分别为2.47、4.37、4.69和12.49;免疫组织化学检测发现,Adp53+F56组和Adp53组肿瘤内p53表达增高,P53阳性率分别增高了9.4%、6.3%,但与空白对照组比较,差异无统计学意义(P=0.693);Adp53+F56组、Adp53组、F56组VEGF表达下降,VEGF阳性率分别下降21.9%、9.4%和3.1%,但与空白对照组比较,差异亦无统计学意义(P=0.284);Adp53+F56组、Adp53组、F56组MVD分别为14.50±2.54、16.28±3.44和18.06±7.66,与空白对照组(24.93±6.53)比较,差异有统计学意义(P=0.000),且Adp53+F56组、Adp53组、F56组瘤内出现坏死,并以Adp53+F56组最为明显。NOD/SCID小鼠Adp53+F56组、Adp53组、F56组肺转移灶平均数目分别为1.143±0.378,2.750±0.886,3.375±0.518,较Adlacz组(5.000±0.816)和空白对照组(5.670±0.817)都显著减少(P=0.000),尤以Adp53+F56组最少。结论:p53基因联合抗肿瘤血管生成小肽F56可显著抑制肿瘤的生长和转移。p53基因影响肿瘤生长与转移的因素之一可能与p53对VEGF的抑制作用有一定关系。

统一模型语言UML2.0新特性

随着面向对象技术在软件业界的广泛应用,为了解决复杂软件系统的开发,统一模型语言 UML 扮演的角色显得越发重要。在十多年不断的扩充与完善,UML 最新版本2.0已经相当完备。本文针对统一建模语言 UML 的新版本2.0与先前版本1.x 做了比较详实的比较,着重描述新版本的新增图组件以及原有图的一些新特性。剖析了如何借助 UML2.0版本的新特性,更加全面、方便的描绘软件蓝图,实现复杂软件系统的各种成分的可视化。