提高环糊精包合物中药物渗透性的竞争剂体外筛选方法的建立

环糊精增加难溶性药物溶解度的同时可降低药物渗透性,从而部分甚至完全抵消溶解度增加对药物口服吸收的贡献。环糊精包合物体系中若加入能与药物争夺环糊精结合位点的竞争剂,则可通过增加体系中游离药物浓度而提高药物渗透性。本文基于药物渗透性强则细胞摄取增强的原理,拟建立环糊精包合物竞争剂的体外快速筛选方法。采用相平衡溶解度法测定药物与羟丙倍他环糊精(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, HPCD)的包合常数。选择包合常数大的桂利嗪(cinnarizine, CN)为竞争剂,包合常数小的香豆素6 (coumarin 6, C6)和9-十八烷基小檗碱(9-octadecane berberine, BD)为模型药物。考察向C6和BD的HPCD溶液中加入不同浓度CN后, HPCD溶液中C6和BD溶解度的变化,以及Caco-2和A549细胞对HPCD包合物体系中C6和BD的摄取情况。结果显示, CN浓度依赖性地增加了细胞对C6和BD的摄取,延长平衡时间后,还降低了HPCD溶液中C6和BD的溶解度。这是因为CN竞争性地争夺药物与HPCD的结合位点,将药物置换出来增加了体系中游离药物的浓度。本文采用体外细胞摄取验证了竞争剂CN增加包合物药物渗透性(细胞摄取)的能力,该方法可用于药物-环糊精包合物竞争剂的初步筛选。

通过增加溶解度提高BCSⅡ类药物口服吸收:常常被忽略的药物渗透性

作为低溶解性/高渗透性的BCSⅡ类药物,提高溶解度被认为是提高其口服吸收的重要途径。近期的研究表明,采用某些制剂手段提高药物溶解度的同时会极大地降低其渗透性,继而影响药物的口服吸收。由于药物渗透性与膜/水分配系数相关,后者又受溶解度的影响,从而使药物溶解性和渗透性存在独特的关联性。采用制剂手段增加BCSⅡ类药物溶解度的同时倘若不考虑其对药物渗透性的影响,将难以实现药物最佳口服吸收的最大化。本文综述了常用制剂策略,如环糊精包合物、表面活性剂、混合潜溶剂和固体分散体等增加药物溶解度的同时对药物渗透性的影响,并评述了以上策略中新技术的运用及转运蛋白的影响,以期为以提高口服吸收为目的的制剂设计、辅料筛选和研究方法提供依据。

“除膜四部曲”策略:阿奇霉素/鼠李糖脂自组装纳米粒用于清除铜绿假单胞菌生物被膜的研究

目的探索阿奇霉素/鼠李糖脂自组装纳米粒(AZI-RHL NPs)在体外对铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,P.aeruginosa)生物被膜的清除作用。方法制备并表征AZI-RHL NPs。采用微量肉汤稀释法测定AZI-RHL NPs对游离P.aeruginosa的最低抑菌浓度(MIC)。采用结晶紫染色法和SYTO 9/PI死活菌染色法评价AZI-RHL NPs对生物被膜的清除作用。采用荧光标记法探究NPs对生物被膜胞外聚合物(EPS)的清除作用。通过结晶紫染色法观察NPs对P.aeruginosa在人正常肺上皮细胞(BEAS-2B)黏附中的抑制作用。通过测定NPs与黏蛋白溶液孵育后的粒径变化考察其与黏蛋白的相互作用,以推测其黏液穿透能力。结果AZI-RHL NPs的粒径约为(121.4±6.0)nm,表面带负电,具有高包封率高载药量,对AZI的包封率为96.72%,载药量为45.08%,对RHL的包封率为99.38%,载药量为53.07%。AZI-RHL NPs对游离P.aeruginosa的MIC是AZI组的一半。AZI-RHL NPs可有效破坏生物被膜的结构,去除EPS中的蛋白质和多糖,在清除生物被膜的同时降低膜内细菌存活率,并抑制P.aeruginosa在BEAS-2B细胞上的黏附,避免残余细菌形成新的生物被膜。与黏蛋白溶液共孵育后NPs粒径无明显变化,提示NPs与黏蛋白相互作用较弱,推测其可穿透黏液到达P.aeruginosa感染部位。结论AZI-RHL NPs通过“穿透黏液-破坏生物被膜-杀死膜内细菌-抑制残余细菌再黏附”的“除膜四部曲”策略,有效提高了P.aeruginosa生物被膜的清除,为治疗包括P.aeruginosa在内的由生物被膜引起的顽固性感染提供了一种可复制的通用型策略。

抗幽门螺杆菌递药策略的研究进展

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)可引发多种消化道疾病甚至胃癌。H. pylori全球感染率超过50%,其耐药性持续升高导致根除率不断下降,进而促使大量顽固性感染发生,严重威胁人类健康。目前临床上以增加抗生素联用种类或提高抗生素剂量为主的应对策略难以获得满意的疗效。本文总结了H. pylori的临床治疗方案,分析了H. pylori感染特点及其难根除的原因,重点介绍了提高H. pylori清除率的药物递送策略,如提高胃内药物浓度(胃酸稳定型)、提高药物在H. pylori定植部位的浓度(胃滞留型、H. pylori靶向型)、克服H. pylori耐药性(金属纳米粒、抗生物被膜制剂)及增强宿主免疫应答(疫苗制剂)等。细胞膜仿生和噬菌体等新型递药系统虽然报道较少,但展现了较好的应用前景。本综述为提高H. pylori根除率的治疗策略的开发和应用提供参考与借鉴。