胰岛素通过CREB调节肝脏糖异生的模型化研究

本文基于Hill动力学与Michaelis-Menten方程,建立理论模型研究胰岛素通过环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)调节肝糖异生的物理机制.理论模型考虑胰岛素通过CREB调节过氧化物酶体增活化受体γ辅助活化因子(PGC)联级信号,进而调控肝脏糖异生,影响糖代谢信号通路特性.研究发现,在异常胰岛素(Ginsulin)作用下CREB表达提升,进一步刺激了磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1(Pck1)表达.通过Pck1的调控,柠檬酸盐酯(citrate)、α-酮戊二酸(α-keto glutarate)、苹果酸酯(Malate)、草酰乙酸盐(Oxaloacetate)出现了不同的代谢水平.高表达的CREB会上调Pck1的表达水平,通过CREB、Pck1的调节作用,磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(phosphoenolpyruvate)转化为白藜芦醇(Pyruvate)的水平提升,进而促使citrate、α-keto glutarate、Malate、Oxaloacetate大幅度升高,最终影响细胞葡萄糖代谢.在糖异生基因的调控作用下,较高浓度的葡萄糖(Glocose),使得phosphoenolpyruvate浓度提升,并且在Pck1的调控作用下,phosphoenolpyruvate转化为Pyruvate的量增多,也会使得citrate、α-keto glutarate、Malate、Oxaloacetate大幅度提升.理论结果进一步深刻揭示了胰岛素、CREB蛋白,以及糖异生基因对细胞糖代谢新的调控机理,可为设计阻断糖尿病转变通路的治疗方案提供理论依据.

Nogo-B诱导oxLDL降解与肝癌基因激活

本文基于Hill动力学与Michaelis-Menten方程,建立理论模型研究内质网定位的蛋白Nogo-B诱导调节氧化修饰低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein(oxLDL))降解与肝癌基因激活.理论模型考虑oxLDL*(降解的oxLDL)-Nogo-B-Yes-associated protein (YAP)通路,研究发现,oxLDL的降解,促进了大量的Lysopho-sphatidic acid (LPA)产生,之后便会提高Hippo信号通路YAP活性,激活了癌基因的表达;经过约5小时Nogo-B表达上调,Nogo-B决定着Nogo-B与Autophagy-related 5 gene(ATG5)的复合体NA,NA调控oxLDL的降解,未降解的oxLDL会诱导Nogo-B表达上调,激活了oxLDL*-Nogo-B-YAP通路,理论结果符合实验结果,并揭示非酒精性脂肪肝病诱发的肝癌的致病机理,可以为设计阻断肝炎向肝癌转变的通路治疗方案提供理论依据.

模型化研究HBx与CREB诱发肝癌的一种物理机制

本文基于Hill动力学与Michaelis-Menten方程,建立理论模型研究乙型肝炎病毒(HBx)通过与环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)相互作用促进肝癌(HCC)发生发展的一种物理机制.理论模型考虑HBx-CPAP(中心体P4.1相关蛋白)-AKT(蛋白激酶B)-GSK3(糖原合成酶激酶3)-P53通路信号传导特性.研究发现,CREB对HBx有扩增效应,较高浓度的CREB使得P53抑癌功能下降,并促使炎性因子(NF-κB)呈现出二次增长,为HBx诱发HCC提供了炎性微环境.CREB还会调控AKT呈现二次增长,影响细胞糖原代谢,在一定程度上促使了HCC的发生发展.理论结果符合实验,进一步揭示了HBx通过与CREB相互作用促进HCC发生发展的一种物理机制,可为设计阻断肝炎向肝癌转变通路的治疗方案提供理论依据.

NLRP3诱导Pro-IL-1β催化与肝癌基因激活

基于Hill动力学和Michaelis-Menten方程,建立理论模型研究炎性核小体(NLRP3)诱导半胱天冬酶(Pro-caspase 1)催化与肝癌基因的激活.理论模型考虑NLRP3-Caspase 1-Pro-IL-1β通路,研究发现,NLRP3和凋亡相关蛋白(ASC)以及Pro-caspase 1激活NLRP3后,使Pro-caspase 1变成具有催化活性的半胱天冬酶(Caspase 1),再由具有催化活性的Caspase 1催化Pro-IL-1β变成成熟的致炎细胞因子(IL-1β),当IL-1β被释放到细胞外时,可发挥炎症级联效应.NLRP3和Toll样受体4(TLR4)共同调控转录因子(NF-κB),从另一个途径去催化Pro-IL-1β变为成熟IL-1β,TLR4和NLRP3介导NF-κB的分泌和巨噬细胞趋化因子的激活,向肝脏募集单核细胞和巨噬细胞(Macrophage),随后引发炎症级联反应.理论结果符合实验结果,并揭示了NASH诱发的肝炎症的致病机理,可为设计阻断NASH向肝癌转变的通路治疗方案提供理论依据.

Nogo-B与JCAD诱导肝癌基因激活

基于Hill动力学结合Michaelis-Menten方程,本文建立理论模型研究内质网定位的蛋白Nogo-B与冠状动脉疾病相关连接蛋白JCAD诱导肝癌(HCC)基因激活.理论模型考虑:(1)Nogo-B诱导oxidized low density lipoprotein(oxLDL)蛋白降解,降解的oxLDL(DoxLDL)通过促进Lysopho-sphatidic acid(LPA)合成而激活HCC基因表达;(2)JCAD与large tumor suppressor homolog 2(LATS2)激酶相互作用调节Yes-associated protein(YAP)蛋白磷酸化,进而激活Hippo信号通路中与肿瘤形成相关的增殖因子,导致HCC的发生发展.研究发现,oxLDL在很短的时间内降解,DoxLDL会很快激活下游级联通路信号(Lysophosphatidylcholine(LPC)、autotaxin(ATX)、LPA等),在很大程度上提升了Hippo信号通路中YAP的活性,进而激活下游癌基因(connective tissue growth factor(CTGF)等)的表达.Nogo-B通过与Autophagy-related 5 gene(ATG5)蛋白相互作用调节oxLDL的降解,ATG5放大了Nogo-B表达信号,使得Nogo-B的激活表达效应增强,促进了大量的LPA合成并激活YAP.CCAAT增强子结合蛋白β(CEBPβ)呈现的脉冲式信号也会增强Nogo-B的表达水平,YAP和CTGF随Nogo-B表达水平的变化都呈现了趋于不变的稳态,这进一步表明了Nogo-B表达上调诱导的oxLDL降解,激活了稳定的DoxLDL-Nogo-B-YAP-CTGF通路.通过分析JACD与LATS2的调节作用,我们发现,JACD抑制YAP磷酸化,较大程度地促使CTGF的表达水平上调;LATS2则促进YAP磷酸化,进而在一程度上抑制CTGF等增殖因子的表达.理论结果符合实验,进一步深刻揭示了非酒精性脂肪肝炎(NASH)诱发HCC的致病机理.