外泌体在恶病质炎症反应中的作用及机制研究进展

恶病质是一种严重的慢性消耗性状态,是恶性肿瘤、终末期心力衰竭等疾病常见的并发症。恶病质进程中异常的炎症反应在肌肉、脂肪丢失及肿瘤增殖转移中发挥重要作用。近年研究发现,外泌体内携带的微小核糖核酸(microRNA)、长链非编码核糖核酸(lncRNA)等成分可通过介导细胞间通信,激活相关信号通路,促进多种炎性因子的分泌,从而介导恶病质炎症反应,影响局部和远端炎性微环境的形成,促进肿瘤细胞增殖、转移并抑制其凋亡,加速恶病质的进展。本文对外泌体与恶病质炎症反应的关系、恶病质炎症反应的危害及外泌体通过调控Toll样受体、核因子κB(NF-KB)、CC趋化因子配体2(CCL2)等分子和通路诱发恶病质炎症反应的作用机制进行综述,旨在为预防恶病质炎症反应及减缓恶病质进展提供新的思路。

基于“虚则卫气不足,劳则营气竭”论恶病质的中医防治

恶病质是多种危重病患者的严重并发症,其临床表现与中医“虚劳”的证候特征极为相似,因病理机制复杂,对其系统有效的治疗难题亟待攻克。营卫是维持人体生命活动所必需的物质和动力基础,营卫功能失常与恶病质的发病机制关系密切。文章基于“虚则卫气不足,劳则营气竭”,提出恶病质的发生发展是营卫亏虚、运行不畅及昼夜节律失常综合作用的结果。治疗以调和营卫为原则,寓补于调,兼顾中焦脾胃。临证当辨清虚实缓急,灵活加减,旨在调动机体生理本能,纠正阴阳失衡状态,从而延缓恶病质发展。

桂枝汤对4-甲基邻苯二酚诱导心脏交感神经芽生的抑制作用

目的观察桂枝汤对4-甲基邻苯二酚(4-MC)诱导的心脏交感神经的抑制作用。方法 10 mg·L-1的4-MC(10μg·kg-1体重)腹腔注射30d诱导建立心脏交感神经芽生模型,分别给予美托洛尔和不同桂芍比例的桂枝汤(桂芍比分别为1∶1、1∶2、2∶1)进行药物干预。观察大鼠心率、心电图改变,ELISA法检测左心室和右心房心肌匀浆中去甲肾上腺素(NE)、生长相关蛋白(GAP-43)、酪氨酸羟化酶(TH)、乙酰胆碱酶(CHAT)的含量,免疫荧光法观察右心房、左心室中酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经纤维的分布。结果 4-MC造成心脏交感神经芽生,对CHAT无影响。与模型对照组比较,各药物组心率降低;各组心电图无明显差异;相比模型对照组,各药物组右心房和左心室中NE、GAP-43、TH的含量降低(P<0.05);免疫荧光示各药物组右心房和左心室中TH阳性神经分布少于模型对照组(P<0.05)。桂芍比为1∶1和1∶2时药效最佳,与美托洛尔相似。结论桂枝汤(桂芍比为1∶1和1∶2)可以有效减轻4-MC诱导的心脏交感神经芽生。

调节自主神经系统:心血管疾病抗炎治疗的新领域

目前普遍认为高血压、动脉粥样硬化、血脂异常、糖尿病等疾病的发生、发展和转归与炎症免疫反应有着密切联系。同时,心血管疾病中也伴有自主神经病变,表现为交感神经和迷走神经支配紊乱或结构损伤,其主要的病理特征是迷走神经张力减低而交感神经张力亢进。因此,改善自主神经紊乱同时减轻机体低度炎症反应将成为防治心血管疾病的重要方向。近60年的研究表明神经系统可接受免疫系统信号,并可传出神经冲动调节免疫系统活动。

交感神经损毁导致的心肌损伤及桂枝汤的保护作用

目的:观察桂枝汤对6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的大鼠心脏去交感神经损伤的防治作用。方法:54只大鼠随机均分为6组,弥可保组和桂枝汤各组分别给予弥可保和不同桂芍配伍比例的桂枝汤进行药物干预,7 d后给予6-OHDA(100 mg/kg)腹腔连续注射3 d诱导建立心脏交感神经损伤模型。免疫组化观察左心室中酪氨酸羟化酶(TH)分布,ELISA法检测心肌中TH、胆碱乙酰氨基转移酶(Ch AT)和生长相关蛋白43(GAP-43)含量。检测血清中心肌酶学改变,并观察心肌形态学改变(HE染色)。结果:6-OHDA成功诱导心脏去交感神经,模型组可见左心室中TH和GAP-43明显降低。各药物组TH高于模型组,桂枝汤各组GAP-43高于模型组和弥可保组。注射6-OHDA后,模型组出现心肌损伤,血清心肌酶含量明显升高,HE染色示心肌组织形态学异常改变。弥可保组和桂枝汤各组心肌损伤较轻,其中桂芍2∶1组和桂芍1∶1组交感神经损伤及心肌损伤最轻。结论:去交感神经后在一定程度上可造成心肌损伤,桂枝汤(桂芍2∶1和1∶1)可有效减轻6-OHDA诱导的心脏去交感神经损伤及交感神经失支配后出现的心肌损伤。

益气活血解毒法治疗2型糖尿病性冠心病的临床研究

目的：观察益气活血解毒法治疗2型糖尿病性冠心病的临床疗效。方法：将80例诊断明确的2型糖尿病性冠心病（气虚血瘀热毒证）患者,随机分为对照组和治疗组,每组各40例。对照组在西医治疗基础上加养心氏片,治疗组在西医治疗基础上加用黄芪一号方。两组均治疗8周,观察治疗前后综合疗效水平、中医症状积分、心电图疗效、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（PBG）、糖化血红蛋白（Hb Alc）、白细胞介素6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）指标的变化。结果：治疗8周后,治疗组综合疗效总有效率82.5%,对照组综合疗效总有效率60%,组间比较,差异有统计学意义（P〈0.05）;与治疗前比较,治疗组的中医症状积分明显改善（P〈0.01）,对照组的中医症状积分改善（P〈0.05）,两组比较治疗组显著优于对照组（P〈0.01）;在心电图疗效方面,治疗组总有效率高于对照组（P〈0.05）;两组治疗后FPG、PBG、Hb Alc指标均低于治疗前（P〈0.05）,两组比较FPG、PBG、Hb Alc指标有统计学意义（P〈0.05）;治疗组治疗后IL-6、hs-CRP水平较治疗前显著下降（P〈0.01）,对照组治疗后IL-6、hs-CRP水平下降（P〈0.05）,两组治疗后指标比较,治疗组显著优于对照组（P〈0.01）。结论：益气活血解毒法能改善2型糖尿病性冠心病临床综合疗效及中医症状积分,抑制高血糖状态,降低炎症反应,在2型糖尿病冠性心脏病中具有临床治疗优势。

炎症因子与心率变异性在不稳定心绞痛中的相关性研究

目的研究不稳定心绞痛（UA）患者炎性标志物与心率变异性之间的关系。方法自2013年6月至2014年6月在山东中医药大学附属医院心内科住院的UA患者40例,女性26例,男性14例,年龄50~80岁。将研究对象分为hs-CRP〈1.0组mg/L（n=15）,hs-CRP（1.0~3.0）mg/L组（n=16）,hs-CRP〉3.0 mg/L组（n=9）。所有患者进行24 h动态心电图检测获取心率变异性（HRV）,计算时域指标及频域指标。同时检测炎症因子超敏C反应蛋白（hs-CRP）和白介素-6（IL-6）含量。分析hsCRP、IL-6的自然对数与SDNN、RMSSD的关系。结果 hs-CRP（〉3 mg/L）组较hs-CRP（1~3 mg/L）组SDNN和RMSSD均降低,差异有统计学意义（P均〈0.05）。各组间频域指标比较,随hs-CRP的升高,其低频（LF）、高频（HF）、极低频（VLF）和总功率（TP）逐渐降低,但各组间差异无统计学意义（P均〉0.05）。单因素相关分析显示hs-CRP自然对数（Lnhs-CRP）与SDNN之间存在负相关性（r=-0.365,P=0.022）,而Lnhs-CRP与RMSSD之间无明显相关。IL-6自然对数（Ln IL-6）与SDNN呈负相关（r=-0.700,P〈0.001）,与RMSSD呈负相关（r=-0.457,P=0.003）。结论 UA患者HRV的降低与体内炎性标记物hs-CRP、IL-6增加相关。

激活α7 nAChR通过抑制慢性炎症反应减轻饮食诱导的大鼠肥胖型高血压

目的:探讨激活α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)是否通过抑制IκB激酶β/核因子κB(IKKβ/NF-κB)介导的慢性炎症而阻止饮食诱导的肥胖大鼠高血压。方法:高脂(HF)饮食16周诱导肥胖高血压大鼠模型,分为模型对照组(HF con组,n=10)、α7 nAChR激动剂PUN-282987组(PNU组,n=10)和α7 nAChR抑制剂α-银环蛇毒素(α-BGT)+激动剂PUN-282987组(α-BGT+PNU组,n=12),另设空白对照组(NF con组,n=8)。PNU组持续6周腹腔注射α7 nAChR激动剂PNU-282987,α-BGT+PNU组持续6周腹腔注射α7 nAChR抑制剂α-BGT和激动剂PNU-282987。检测血浆和肾脏去甲肾上腺素(NE)含量以反映交感神经活性;检测下丘脑中α7 nAChR、IKKβ、NF-κB、白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达水平以反映IKKβ/NF-κB促炎信号通路活性;利用Western blot或RT-qPCR法检测下丘脑磷酸化信号转导及转录激活因子3(p-STAT3)、磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶(pPI3K)、瘦素受体b(LepRb)、细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)以反映瘦素信号敏感性。结果:与HF con组比较,PNU组大鼠体重、脂肪总重和血压均显著降低(P<0.05或P<0.01),且肾脏中NE水平显著降低(P<0.01),表明交感神经活性减低。与HF con组比较,PNU组大鼠下丘脑中p-IKKβ、NF-κB、IL-1β和TNF-α蛋白水平显著降低(P<0.05或P<0.01)。同时,与HF con组比较,PNU组下丘脑中p-STAT3蛋白水平和LepRb mRNA水平显著升高(P<0.05或P<0.01),而p-PI3K蛋白水平及SOCS3和PTP1B mRNA水平显著降低(P<0.05或P<0.01),表明PNU组瘦素敏感性增加。然而,当同时给予α-BGT可降低PNU-282987的上述作用。结论:使用激动剂激活α7 nAChR可抑制下丘脑中的慢性炎症,减轻瘦素抵抗,从而缓解大鼠肥胖型高血压。

糖尿病心脏自主神经病变的病理特征及其治疗进展

异常的心率变异性可间接反应心脏自主神经功能障碍情况,免疫组化和镜下观察可直接认识心脏自主神经分布、结构和形态改变。建立符合人类糖尿病心脏自主神经病变(DCAN)特征的动物模型对于研究DCAN至关重要。本文基于近几年开展的DCAN动物模型的研究,分析心脏自主神经功能和微观结构的改变,探索DCAN的病理特征。根据DCAN病理特征,其治疗应以调节交感-迷走平衡为重点,针对交感和迷走神经不同损伤结构应用作用靶点不同的药物。

桂枝汤对糖尿病模型大鼠自主神经损伤的治疗作用

目的 :观察桂枝汤对糖尿病模型大鼠心脏自主神经损伤的治疗作用。方法 :55只雄性Wistar大鼠,其中10只为空白对照组,45只腹腔注射链脲佐菌素(STZ 60 mg/kg)诱导糖尿病模型,成模4周后随机分为模型对照组、弥可保组、桂枝汤组,灌胃治疗4周。Elisa法检测室间隔匀浆中酪氨酸羟化酶(TH)、乙酰胆碱酶转移酶(Ch AT)、神经生长因子(NGF)、生长相关蛋白(GAP-43)、睫状神经生长因子(CNTF)及肿瘤坏死因子(TNF-α)的含量。结果:模型对照组TH、NGF、GAP-43、TNF-α明显升高(P<0.01),Ch AT、CNTF明显下降(P<0.01),TH/Ch AT比值升高(P<0.01);与模型对照组比较,桂枝汤组Ch AT、GAP-43、CNTF升高(P<0.05),TH、NGF、TNF-α下降(P<0.01),TH/Ch AT比值明显下降(P<0.01)。结论 :糖尿病造成心脏自主神经损伤,交感神经亢进,迷走神经受损。桂枝汤能促进迷走神经的修复,降低亢进的交感神经张力,维持交感-迷走神经的平衡。

神经营养因子在糖尿病心脏神经病变中的研究概述

心脏自主神经病变是糖尿病的严重并发症之一,神经营养因子,如神经生长因子(NGF)、生长相关蛋白43(GAP-43)和睫状神经营养因子(CNTF)等异常表达可造成心脏支配神经的营养和功能障碍,也是糖尿病心脏神经病变的病理机制之一。NGF或CNTF的表达异常可造成交感神经、迷走神经和感觉神经对心脏的支配功能异常,并与糖尿病时心脏自主神经重构有关。而GAP-43表达增加表明心脏神经损伤后出现再生。研究糖尿病时神经营养因子的变化趋势,并对其进行有效干预可以防治糖尿病心脏神经病变,为开发治疗糖尿病心脏神经病变的药物或技术提供新的线索和依据。

炙甘草汤加减治疗心律失常的META分析

目的:运用META分析对炙甘草汤治疗心律失常的疗效进行评价。方法:计算机检索中国知网(CNKI)和万方数据库。结果:经排除后有8篇符合纳入标准,总共收入758例患者,采用JADAD评分进行评价均属低质量文献,经META分析后汇总的OR为3.54,95%的可信区间为(2.46,5.07),表明有统计学意义,即炙甘草汤加减治疗心律失常较对照组效果好,且不良反应少。结论:与西药治疗组相比,在临床中随症加减炙甘草汤治疗心律失常可提高常规治疗疗效。但限于纳入的随机临床对照试验均属低质量文献,故需更多的高质量文献加以验证。

基于心脏成纤维细胞microRNA-22/TGFβ-1信号通路研究红花-葶苈子对心肌纤维化的抑制作用

目的观察红花-葶苈子药对对心肌梗死后心衰小鼠心肌纤维化的抑制作用,并探寻其治疗作用的可能机制。方法取40只C57BL/6雄性小鼠,其中20只结扎左前降支制备心肌梗死后心衰小鼠模型。分别从C57BL/6雄性小鼠分离心脏成纤维细胞和心脏微血管内皮细胞,并使用Ang II刺激其过度增殖。利用Masson染色评价心衰小鼠心肌纤维化程度。Real time-PCR评价心肌组织和细胞microRNA-22、COL1A1mRNA、COL3A1mRNA表达情况,Western blot评价心肌组织和细胞TGFβ-1表达情况。结果 (1)心肌组织Masson染色显示红花-葶苈子药对抑制心肌梗死后心衰小鼠心肌纤维化,上调心肌组织microRNA-22表达、下调TGFβ-1表达。(2)细胞实验证实Ang II明显促进成纤维细胞及微血管内皮细胞增殖,上调成纤维细胞COL1A1、COL3A1、TGFβ-1表达,下调microRNA-22表达;过表达microRNA-22成纤维细胞其COL1A1、COL3A1、TGFβ-1表达水平明显下降;红花-葶苈子药对则可下调COL1A1、COL3A1、TGFβ-1表达,上调microRNA-22表达,抑制成纤维细胞增殖和胶原合成。结论红花-葶苈子药对抑制心肌梗死后心衰小鼠心肌纤维化,其机制与调节成纤维细胞miRNA-22/TGFβ-1信号通路表达有关。

调和营卫法治疗心血管疾病研究进展

营卫与心关系紧密。心者主血脉,营卫生血行血。营卫运行失常,血脉瘀滞,内生痰浊水饮,导致心血瘀阻;营卫虚损,伤及心之气血阴阳,均可导致心系疾病的发生。调和营卫法作为心血管疾病的重要治疗方法,广泛应用于心血管疾病的治疗。现代研究表明调和营卫法具有缓解内皮功能障碍、调节自主神经重构、重塑肠道菌群、抗炎、逆转纤维化、抑制氧化应激和改善心功能等作用,在治疗冠心病、高血压病、心力衰竭、心律失常等心血管疾病中取得显著疗效。该文通过将调和营卫法对于心血管疾病的基础研究及临床应用进行总结,分析调和营卫法干预心血管疾病的作用机制,从而为心血管疾病的防治提供借鉴。

基于运气理论与体质学说探讨戊戌年阴虚质高血压患者诊疗规律

高血压病是以动脉血压持续升高为特征的"心血管综合征"。在中医典籍之中有许多关于高血压相关疾病的诊疗经验,传统中医药在高血压病的诊疗中取得了较好效果,其中运气理论与体质学说作为传统中医基础理论中不可或缺的一部分,其在预测疾病发展规律以及指导疾病的诊疗中有着不可替代的作用。本文以戊戌年为例,结合高血压病的病因病机将运气理论与体质学说相结合,以期为戊戌年阴虚质高血压患者的诊疗与养生调护提供指导。

免疫炎症反应在心力衰竭心肌纤维化中的研究进展

心肌纤维化与心力衰竭、心肌梗死及高血压等疾病密切相关,是以细胞外基质代谢失调、胶原成分比例失调且排列紊乱为特征的一种疾病。关于心力衰竭的发病机制一直备受关注,研究发现除了神经、体液调节机制外,由免疫炎症反应导致的心肌纤维化也是造成心力衰竭的重要原因。炎症细胞因子可介导多种免疫反应,影响心肌细胞的收缩功能,诱导心肌纤维化,导致心力衰竭。了解免疫炎症机制在心肌纤维化中的作用,有助于从免疫炎症角度进一步了解心肌重构,为心力衰竭的预后及治疗提供新思路。本文就免疫和炎症反应参与心肌纤维化的机制进行综述。

免疫细胞亚群平衡在动脉粥样硬化中的机制与中医药调节作用的研究进展

动脉粥样硬化(As)是由调控促炎与抗炎平衡的免疫细胞及细胞因子等共同参与的慢性炎症性疾病,适应性免疫细胞在其中发挥重要作用。中医药因多途径、多靶点的优势疗效广泛应用于防治As。本文就As炎症反应中适应性免疫系统不同细胞亚群协同发挥促炎、抗炎的作用机制及中医药调节免疫平衡对As的影响作一综述。

极化液对急性心肌梗死患者短期病死率影响的系统评价

目的系统评价极化液(GIK)对于急性心肌梗死(AMI)患者近期病死率及经再灌注治疗患者短期病死率的影响。方法计算机检索PubMed、中国知网(CNKI)、中国期刊全文数据库(VIP)等,纳入极化液治疗AMI的临床随机对照试验(RCT),评价极化液治疗对AMI近期病死率的影响。采用Jadad记分法评价纳入文献的方法学质量,采用Cochrane协作网提供的Revman5.2软件进行Meta分析。结果共纳入7个RCT,研究质量均较高,基线可比性较好。Meta分析结果示:极化液组较对照组对AMI患者30 d病死率及心力衰竭发生率的改善差异无统计学意义,分别为[相对危险度(RR)=1.03,95%CI(0.95,1.11),P=0.47]和[RR=0.88,95%CI(0.71,1.10),P=0.28],对经再灌注治疗的患者2组差异亦无统计学意义[RR=1.02,95%CI(0.92,1.14),P=0.66]。在心功能≥Ⅱ级(Killip分级)心力衰竭患者中,早期应用极化液可增加死亡危险[RR=1.44,95%CI(1.27,1.63),P<0.01]。结论极化液不能降低AMI患者近期病死率和心力衰竭发生率。对于心功能≥Ⅱ级的患者早期应慎用极化液。今后应探索极化液的剂量以及开始使用的恰当时间以优化极化液在AMI中的应用。

脂肪组织棕色化在恶病质脂肪消耗中的作用

恶病质(cachexia)是一种以体重减轻、肌肉萎缩和脂肪组织功能障碍为特征,伴有代谢紊乱、全身炎症和胰岛素抵抗的多因素综合征[1]。恶病质通常与一些潜在的慢性退行性疾病有关,如癌症、终末期心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和慢性肾功能衰竭等。肌肉丢失长期以来主导着恶病质的研究而我们对患者脂肪流失的原因却知之甚少。

黄芪桂枝五物汤通过α7nAchR调节M1/M2巨噬细胞极化促进白色脂肪米色化

目的 观察黄芪桂枝五物汤对肥胖小鼠白色脂肪米色化作用的影响。方法 50只8周龄雄性C57BL/6J小鼠,随机选取其中10只作为正常饮食组(NF组),其余40只高脂饮食诱导小鼠肥胖。将诱导成功的40只肥胖小鼠随机分为高脂饮食组(HF组)、β3受体激动剂CL316,243组(β3组)、CL316,243+黄芪桂枝五物汤组(HGWD组)、CL316,243+黄芪桂枝五物汤+α7nAchR选择性拮抗剂α-BGT(α-BGT组),分别给予对应药物连续处理2周。HE染色观察白色脂肪细胞大小;PCR法检测白色脂肪组织中产热基因,M1、M2型巨噬细胞标志基因及α7nAchR基因水平;ELISA检测白色脂肪组织炎性因子含量。结果 与HF组比较,β3组体重下降,脂肪细胞面积减小,产热基因增加,表明β3受体激动剂促进了白色脂肪米色化;而M1、M2型巨噬细胞标志基因及抗炎因子含量未有显著变化,促炎因子含量增加,表明肥胖机体炎症状态未改善;同时α7nAchR基因水平下降。与β3组比较,HGWD组促白色脂肪米色化作用进一步增加,炎症状态显著改善,α7nAchR基因水平上升。而同时给予α-BGT后减弱了黄芪桂枝五物汤的上述作用。结论 黄芪桂枝五物汤可能通过上调白色脂肪组织α7nAchR水平,以抑制M1型巨噬细胞增加,促进M2型巨噬细胞极化,下调M1/M2型比值,减轻炎症反应,进而提高肥胖机体白色脂肪米色化效率。