谷氨酰胺转运蛋白ASCT2介导激活突变Ptpn11(SHP2)促进骨髓增殖性肿瘤的发生

目的探索谷氨酰胺转运蛋白ASCT2对SHP2激活突变后致骨髓增殖性肿瘤(MPN)的影响,并且使用ASCT2抑制剂L-谷氨酰基-4-硝基苯胺(GPNA)观察其能否抑制MPN的发病进程。方法通过构建Ptpn11E76K/+Mx1-Cre+激活突变鼠MPN模型,分析正常小鼠和突变鼠细胞增殖能力、氨基酸及谷氨酸含量和细胞内糖酵解情况,对比ASCT2蛋白表达量和能量应激;使用GPNA处理小鼠,比较突变鼠和药物处理组ASCT2蛋白、能量应激通路中p-mTOR等蛋白表达量和对疾病发病的抑制情况。结果Ptpn11E76K/+Mx1-Cre+激活突变鼠谷氨酸及ASCT2蛋白表达量高,细胞增殖能力增强;抑制ASCT2蛋白功能后,MPN的发病进展受阻。结论ASCT2的表达量与SHP2激活突变后致MPN的发病进程相关,抑制ASCT2能够有效抑制SHP2激活突变所致骨髓增殖性肿瘤的发病进程,显示ASCT2可能是治疗该类型疾病的有效靶点。