LGK974的合成工艺研究

LGK974是一种高度特异性和有效的Porcupine抑制剂。设计了一条新的合成路线,以2-氨基-5-溴吡啶、2-氯-3-甲基吡啶、2-氨基吡嗪和2-甲基-6-氯吡啶为起始原料,采用汇聚法,经取代、Suzuki、酰胺化等10步反应合成了LGK974,总收率11.5%,其结构经^1H NMR、^13C NMR和MS(ESI-TOF)确证。

4-氯-2-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶的合成

吡啶并嘧啶类衍生物具有较好的生物活性,4-氯-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶是一种重要的医药中间体,已报道的合成方法成本较高且操作繁琐,不适合工业化生产。本文以2-氯-3-硝基吡啶为起始原料,经取代、还原、环合等5步反应得到目标化合物,产物结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和MS确证,总收率为33%。该路线具有成本低、反应条件温和、后处理简单、副产物少、收率较高等优点,是一条适合工业化生产的合成路线。

4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸的合成及工艺优化

以对甲酰基苯硼酸为起始原料,经Wittig-Horne反应、催化氢化2步反应合成了目标化合物,终产物结构经1H-NMR确证。通过单因素实验,分析了每一步反应的关键影响因素,对合成条件进行了优化,反应总收率为77.33%。该方法合成条件简单、原料廉价易得、操作简便且收率较高。

8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成及晶体结构

以2-氨基-5-甲基吡啶为原料,经溴代、环合、水解及酰胺化反应合成了8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶,总收率32.82%,其结构经1H-NMR和MS确证,并用X-单晶衍射法测定了其晶体结构。结果表明:待测物块状晶体a(CCDC:2039002)属三斜晶系,空间群P-1,晶胞参数a=6.3447(2)A,b=8.6251(3)A,c=11.4553(4)A,β=88.2300(10)°,V=624.47(4)A3,Z=2,Rgt(F)=0.0261,ωRref(F2)=0.0637,F(000)=314,μ=3.283 mm^(-1)。该路线反应条件温和、后处理简便且收率较高,适合工业化生产。