小儿肝移植抗真菌治疗的药学监护要点

儿童肝移植是儿童终末期肝脏疾病的唯一有效的治疗手段[1]。1963年实施了世界首例儿童肝移植手术,自此历经半个世纪的发展,儿童肝移植治疗的成功率和远期生存率明显提高,但严重感染依然是导致儿童肝移植术后死亡的主要原因之一[2]。而术后真菌感染可见于各种类型儿童肝移植手术,严重的侵袭性真菌感染甚至可危及患儿的生命。因此,对于真菌感染风险较高的患儿,术后预防真菌感染尤为重要。

IATDMCT他克莫司个体化治疗的TDM共识(2019版)报告解读

《IATDMCT他克莫司个体化治疗的TDM共识(2019版)》(以下简称共识)是由国际治疗药物监测与临床毒理学协会(International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology,IATDMCT)免疫抑制药物科学委员会在2017年启动,2019年制定完成并发表于Therapeutic Drug Monitoring杂志。IATDMCT是全球唯一致力于推动全球治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)和临床毒理学相关学科发展的国际组织,其成立于1990年,成员来自全球70多个国家(https://www.iatdmct.org/)。IATDMCT旨在促进和提升TDM和临床毒理学的教育和研究,提高药物和毒性物质分析的实践和临床判读标准,并利用药代动力学和毒代动力学原理阐述结果的意义,从而加强对患者的安全管理。IATDMCT鼓励所有相关专业人员间的合作,通过有效应用TDM优化临床用药,最大限度地提高临床和经济效益。

英国药师处方权的发展对我国临床药师培养模式的借鉴

通过检索英国药师处方权的相关文献以及与英国药师相关的政府文件等,对英国药师处方权的发展和处方药师的培养模式及工作现状进行了总结,并与我国临床药师的发展与现状进行比较分析。分析结果表明,我国人均配备的药师数量、药师社会地位与收入都明显低于英国。英国药师的教育与资格准入由相关机构统一制定和管理,反观我国临床药师发展相对落后,临床药师专业人才相对缺乏。提示我国应规范临床药师的教育背景并统一临床药师规范化培训。

BCR-ABL35INS突变型慢性粒细胞白血病患者选用酪氨酸激酶抑制剂的文献分析

目的:为BCR-ABL^35INS突变型慢性粒细胞白血病(CML)患者合理选用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗提供参考。方法:以“BCR-ABL插入突变”“ABL1 35ins突变”“BCR-ABL c.1423_1424ins35”“ABL1 p.C475Tyrfs*11”“BCR-ABL insertional mutation”“ABL1 35ins mutation”等为关键词,在中国知网、万方数据知识服务平台、Medline、COSMIC数据库等中进行检索,检索时限为2007-2018年,就BCR-ABL35INS突变型CML患者的基本资料、治疗情况(治疗方案、患者依从性及停药情况)、治疗效果(分子生物学缓解情况及疾病进展情况)以及安全性数据(不良反应)等进行汇总与分析。结果:共纳入相关文献9篇,涉及BCR-ABL35INS突变型CML患者70例,均为国外病例。其中,男、女性患者分别有39、31例,中位年龄为49.2岁,从确诊CML至检测到BCR-ABL35INS突变的中位时间为19个月。检测到基因突变后,采用伊马替尼(起始剂量400mg,口服,每日1次)治疗的共39例次,有5例患者(12.9%)获得分子生物学缓解;15例(38.5%)有分子生物学应答但疾病进展;有8例(20.5%)无应答。采用达沙替尼(100mg,每日1次或分2次口服)治疗的共17例次,有8例(47.1%)获得分子生物学缓解。采用尼洛替尼(400mg,分2次口服)治疗的共21例次,有3例(14.3%)获得分子生物学缓解;2例有分子生物学应答但疾病进展。上述患者因不良反应而停药的分别有7、3、7例,分别占17.9%、17.6%、33.3%,均为美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准3~4级,且以血液系统毒性反应为主。结论:BCR-ABL35INS突变型CML患者应用伊马替尼治疗的分子生物学缓解率较低,但可能对达沙替尼更为敏感。在治疗过程中,应加强对血液系统等相关指标的监测,以保证患者用药的安全性和有效性。

敲除ADAR1抑制Notch1诱导小鼠T淋巴细胞白血病的发生

目的:探索ADAR1对于小鼠急性T淋巴细胞白血病(T cell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL)发生发展的影响。方法:通过杂交繁殖获得Lck-Cre;ADAR1^(lox/lox)小鼠及对照组ADAR1^(lox/lox)小鼠;采用免疫磁珠法富集两组小鼠的lin-细胞,用携带MSCV-ICN1-IRES-GFP质粒的逆转录病毒分别感染上述lin-细胞,流式细胞术检测感染效率,分选并移植相同数量的GFP+细胞至受体小鼠中。在移植后持续观察并统计两组小鼠生存情况。结果:成功获得了T细胞特异敲除ADAR1的小鼠,并成功建立了Notch1诱导的小鼠T-ALL白血病模型。对照组小鼠在移植后发病,符合T-ALL特征;相反,ADAR1敲除组小鼠没有发生白血病。结论:ADAR1在Notch1诱导的T-ALL白血病的发生过程中起关键作用。

探究新型端粒酶抑制剂Nilo 22对白血病细胞的杀伤作用与机制

目的:探讨一系列人工合成的小分子化合物对白血病细胞的杀伤作用及其作用机制。方法:采用MTT法检测28个小分子化合物对K562、KA、KG、HA及32D细胞系的杀伤作用,筛选出安全有效的化合物Nilo 22。采用流式细胞术检测该化合物对MLL-AF9小鼠白血病细胞(GFP+细胞)凋亡和周期的影响。集落形成实验(CFU)检测Nilo 22对小鼠白血病细胞集落形成能力的影响,利用体内移植实验进一步验证该化合物对小鼠白血病细胞的杀伤作用。端粒酶活性检测实验以及C-circle实验检测化合物对细胞端粒延长机制的影响,RT-PCR检测经化合物处理后细胞端粒长度的变化。结果:筛选到能有效杀伤白血病细胞系且对32D细胞系相对安全的小分子化合物Nilo 22;相对于尼洛替尼,Nilo 22诱导小鼠白血病细胞凋亡的作用更加显著,轻微地阻滞细胞周期于G0/G1期,同时显著抑制白血病细胞的集落形成能力;体内移植实验结果表明,该化合物显著延缓MLL-AF9白血病小鼠的发病进展;化合物Nilo 22通过抑制端粒酶活性和端粒选择性延长(ALT)机制来抑制端粒的延长。结论:Nilo 22对白血病细胞有显著的杀伤作用,尤其对耐药细胞有很好的杀伤效果,有望成为治疗白血病的先导化合物以解决目前临床常见的白血病耐药和复发问题。

Shc3高表达抑制人肝癌细胞系凋亡并参与肝癌耐药

目的探讨Shc3对人肝细胞癌HCC细胞凋亡及耐药机制。方法选取稳定下调Shc3的人肝细胞癌系HCCLM3和HepG2细胞及其对照组scramble细胞,稳定上调Huh7和HepG2细胞及其对照组pCDH细胞。Western blot检测Shc3、MEK、p-MEK、ERK和p-ERK蛋白表达;real-time PCR检测Shc3 mRNA表达;凋亡实验检测细胞凋亡;CCK-8法检测细胞增殖。结果成功验证Shc3降表达及过表达细胞系;与scramble组比较,Shc3降表达组细胞MEK/ERK通路激活程度明显降低(P<0.05),细胞凋亡比例增加(P<0.05);与pCDH组比较,Shc3表达上调增加细胞对索拉菲尼耐受性(P<0.05),并且MEK/ERK通路激活程度明显增强(P<0.05)。结论Shc3可通过干扰HCC细胞凋亡,激活MEK/ERK通路,增加HCC细胞对索拉菲尼的耐药性,本研究结果为靶向Shc3治疗肝细胞癌提供了理论依据和实验室基础。

他克莫司个体化用药的研究进展

21世纪以来,经济与科学技术的进步推动着医疗卫生事业的迅速发展,随着智慧医疗的提出,人类已经正式进入精准医疗时代。精准医疗是指将个人划分为不同的亚群体,这些亚群体对特定疾病的易感性及特定治疗的反应性均不相同,然后综合考虑每个患者的个体特征,包括基因、环境和生活习惯等,从而制订最佳的治疗方案[1]。个体化用药是实现精准医疗的基础,它是根据每个患者的个体差异,结合药动学及药效学参数,并由最新的临床药物治疗指南来选择最佳用药方案。

UPLC-MS/MS法同时测定人血浆中泊沙康唑、氟康唑、伏立康唑的血药浓度

目的:建立UPLC-MS/MS法同时测定血浆中3个三唑类抗真菌药物(泊沙康唑、氟康唑、伏立康唑)的浓度。方法:采用WatersBEHC18(2.1 mm×50 mm,1.7μm)色谱柱,流速0.5 mL/min,流动相为甲醇(含2 mmol/L乙酸铵和0.1%甲酸)和2 mmol/L乙酸铵水溶液(含0.1%甲酸),梯度洗脱,柱温40℃。质谱条件采用电喷雾离子源,正离子多反应监测模式进行扫描分析。结果:泊沙康唑、氟康唑、伏立康唑的专属性良好,线性范围分别为0.083~20.680、0.328~82.075、0.080~20.085μg/mL,范围内线性关系良好,r均大于0.99。批内、批间精密度(RSD)均小于7.60%,提取回收率和基质效应RSD值均小于14.2%,不同储存条件下稳定性良好,RSD值均小于10.69%。结论:该方法准确度高,重复性好,简便快捷,可同时测定3种血浆中三唑类抗真菌药的浓度,适用于临床对氟康唑、泊沙康唑及伏立康唑的治疗药物监测。

CYP3A4多态性对活体肝移植患儿术后早期他克莫司浓度/剂量比和个体内变异度的影响

目的:探讨供、受者CYP3A4多态性对活体肝移植(LDLT)患儿术后1个月内他克莫司浓度/剂量比(C_(0)/D)和个体内变异度(IPV)的影响。方法:收集77例活体肝移植患儿,化学发光免疫分析法测定他克莫司谷浓度(C_(0))。检测供、受者CYP3A4^(*)18B基因型,根据患者至少携带一个CYP3A4^(*)1基因将患者分为两组,即CYP3A4表达组(EX,CYP3A4^(*)1/^(*)1或CYP3A4^(*)1/^(*)18B)和CYP3A4非表达组(NEX,CYP3A4^(*)18B/^(*)18B)。分析CYP3A4^(*)18B多态性对不同基因型患者他克莫司C_(0)/D和IPV的影响。结果:对于供者CYP3A4多态性,CYP3A4表达组他克莫司C_(0)/D在术后第1周(Z=-4.694,P<0.001)、第2周(Z=-4.469,P<0.01)和第3周(Z=-2.205,P<0.05)均显著低于CYP3A4非表达组;对于受者CYP3A4多态性,CYP3A4表达组他克莫司C_(0)/D在术后第1周(Z=-4.976,P<0.001)和第2周(Z=-3.054,P<0.01)均显著低于CYP3A4非表达组。此外,供、受者CYP3A4表达组与CYP3A4非表达组他克莫司IPV均无差异(均P>0.05)。结论:CYP3A4多态性影响LDLT患儿术后早期他克莫司C_(0)/D,对他克莫司IPV没有影响。

不同剂量含钙磷结合剂纠正腹膜透析患者钙磷代谢紊乱有效性和安全性评价

目的:评估接受腹膜透析治疗并伴有肾性骨病的慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)患者使用不同剂量含钙磷结合剂(calcium-containing phosphate binders,CCPB)纠正钙磷代谢紊乱的有效性和安全性。方法:回顾性地收集2013年1月1日至2019年12月31日就诊于天津市第一中心医院的CKD-5D期接受腹膜透析伴有肾性骨病的成人患者,根据使用CCPB的剂量分为低钙组(元素钙≤1 500 mg·d^(-1),58例)和高钙组(元素钙>1 500 mg·d^(-1),54例),分析随访2年内患者的血钙、血磷、全段甲状旁腺激素(iPTH)等实验室数据达标情况以及心血管事件发生率和再入院率。结果:高钙组患者血钙达标率低于低钙组,且因心脑血管事件入院的发生率明显高于低钙组(35.2%vs 17.2%,P=0.030),但新发骨质疏松的比例显著低于低钙组(25.9%vs 5.6%,P=0.003)。合并使用活性维生素D(VitD)对患者实验室数据的达标率和CCPB常见不良反应的发生率无明显影响,但全程合并使用活性VitD可以减少患者出现继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)。结论:相比于高钙组,低剂量能更稳定地使腹膜透析伴有肾性骨病的CKD患者血钙达标,在没有发生SHPT的情况下,不建议合用活性VitD制剂。

外科Ⅰ类切口手术部位感染发生率及其影响因素分析

目的:调查外科Ⅰ类切口手术部位感染(SSI)发生率及影响因素,以制订SSI防控措施,降低手术部位感染的发生风险。方法:(1)回顾收集天津市第一中心医院2017年1月—2018年12月外科Ⅰ类切口手术患者资料6 986例,统计SSI的发生率;(2)以发生SSI的患者作为感染组,未发生SSI的患者作为非感染组,感染组与非感染组按照性别、年龄、是否预防用药以1∶3比例匹配,应用SPSS软件进行统计,计数资料采用χ2检验,非正态分布计量资料用中位数(M)描述;采用COX比例风险回归模型对发生SSI的病例进行单因素分析和多因素分析。结果:本研究共纳入6 986例Ⅰ类切口手术患者,其中36例SSI,SSI发生率为0.52%;感染组36例,1∶3对应非感染组144例。单因素分析显示,急诊手术、手术时间长(>3 h)、有植入物手术、重要脏器手术、手术>3 h未追加抗菌药物对于增高术后SSI的风险具有统计学意义;多因素分析结果显示,手术>3 h、有植入物手术、重要脏器手术是发生SSI的独立危险因素。结论:外科手术中有植入物手术、长时手术(>3 h)以及重要脏器手术是感染预防的重点,临床中应重视抗菌药物合理的应用,最大程度降低SSI的发生风险。

基于分级药学监护标准的智慧临床药师工作站的设计与应用

目的:建立智慧临床药师工作站,促进药学监护服务的同质化、规范化和标准化。方法:以分级药学监护理念为核心,借助信息化手段我院药学部自主研发了“智慧临床药师工作站”。结果:该工作站可以主动抓取医疗数据,自动对患者进行药学监护等级的划分,并为临床药师建立工作日志,提示所需完成的药学监护服务内容和频率。结论:成功研发的智慧临床药师工作站能够满足临床药师日常工作的需求,弥补了以往药学监护服务缺乏标准和监督的不足。

基于.NET的区域处方点评系统的开发与实践

目的:构建用于开展区域处方点评工作的信息化平台。方法:明确设计理念,建立区域处方点评工作流程,根据设计理念设计上传方式、点评任务分配方式、点评项目、汇总内容等。技术层面采用.NET平台使用C#、JavaScript、JQuery研发B/S结构的应用系统,支持多种终端使用。结果:该系统具有免安装、免对接HIS系统的优势,具有及时、准确、可追溯、灵活和共享的特点。自上线以来,辅助天津地区完成40余家三级医疗机构季度门急诊处方点评3次、专项处方点评1次。结论:应用区域处方点评系统提高了区域处方点评覆盖范围和点评质量,保证了区域内医疗机构处方点评的规范性、一致性和同步性。

基于人工智能的机器学习算法在个体化用药领域的应用进展

人工智能(AI)在医疗领域中具有广泛的应用,以AI为基础的机器学习(ML)与个体化用药相结合成为了研究热点之一。包括人工神经网络(ANN)、决策树(DT)、随机森林(RF)和支持向量机(SVM)等在内的多种ML算法已成功用于华法林和他克莫司等药物的个体化用药,为AI与个体化用药的结合应用奠定了基础。

泊沙康唑对异基因造血干细胞移植受者环孢素血药浓度的影响

目的:探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)受者体内泊沙康唑对环孢素血药浓度的影响。方法:纳入27例allo-HSCT受者,采用环孢素免疫抑制治疗且血药浓度位于治疗窗(150~300μg·L^(-1))内,之后合用泊沙康唑预防真菌感染。收集受者合用泊沙康唑前与合用1~10 d内的环孢素谷浓度(C_(0))、浓度剂量比(C_(0)/D),比较两药合用前后环孢素的剂量及浓度。结果:allo-HSCT受者合用泊沙康唑后,环孢素C_(0)显著升高,剂量校正后发现C_(0)/D在两药合用7~10 d增长最为显著(P<0.01);16例研究期间环孢素C_(0)均位于治疗窗的受者,环孢素的日剂量由合用前的(2.55±0.80)mg·kg^(-1)于合用7~10 d降至(1.61±0.43)mg·kg^(-1),约降低36.9%(0~70.6%),个体间变异度(RSD)较大,为81.71%;两药合用前预先降低环孢素剂量的环孢素C_(0)达标率更高,未预先降低环孢素剂量亚组内的2例受者环孢素C_(0)均高于治疗窗上限。结论:allo-HSCT受者合用泊沙康唑后与环孢素发生相互作用,导致环孢素C_(0)和C_(0)/D显著升高,建议临床合用泊沙康唑前根据环孢素浓度测定结果预先降低环孢素剂量。两药合用期间定时监测环孢素C_(0),尤其在两药合用7 d后警惕环孢素浓度过高引起的不良反应,及时调整环孢素剂量,实现个体化用药。