全钢结构轴流式冷却风扇的修复

KTA306T船用柴油机上的全钢结构轴流式冷却风扇,运行中有一组叶片在根部发生断裂(图1),致使该该船停机.考虑到该风扇属进口件,国内无厂家生产,因此采用焊接修复.

酒石酸唑吡坦的合成工艺优化

文章对酒石酸唑吡坦(1)的合成工艺进行了改进与优化。以乙醛酸(4)为起始原料与乙酸酐反应得到2,2-二乙酰氧基乙酸(5),5经氯化亚砜氯代生成2,2-二乙酰氧基乙酰氯(6),然后6与二甲胺反应制得N,N-二甲基-2,2-二乙酰氧基乙酰胺(7),7经吡啶对甲苯磺酸盐水解得关键侧链中间体N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺(8)。以对甲基苯乙酮(2)为另一起始物料,经溴素溴代后与2-氨基-5-甲基吡啶经“一锅法”合成6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(3),然后3与8亲核加成制得α-羟基唑吡坦(9),9经三甲基氯硅烷/碘化钠体系一步还原生成唑吡坦(10),最后10与L-(+)-酒石酸成盐制得1,纯度>99.89%,总收率52.4%(以2计)。改进后的工艺稳定、操作简便、生产成本低,适合工业化生产。

妥卡替尼的合成研究进展

妥卡替尼(1)是一种可口服的人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶(HER2)抑制剂,临床上主要用于治疗HER2阳性乳腺癌。文章分别对1及其重要中间体4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑氧基)‑3‑甲基苯胺(2)的合成方法进行了总结、概括,并对各路线进行了简要评述,为该药物的合成工艺研究提供有益参考。

利鲁唑的合成新工艺

报道了利鲁唑(1)的合成新工艺。以2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯硫醇(2)为起始物料,与硫脲(3)在盐酸作用下反应制得1-[2-巯基-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲(4),4经CuSO_(4)·5H_(2)O/三乙胺催化发生分子内环化得目标产物1,纯度99.9%,总收率79.3%(以2计)。该路线未见文献报道,改进后的工艺稳定、操作简便。

琥珀酸普芦卡必利关键中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成工艺改进

本研究对琥珀酸普芦卡必利关键中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(1)的合成工艺进行了优化。以4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(2)为起始原料,在碳酸钾存在下与碳酸亚乙酯经O-烷基化反应制得4-乙酰氨基-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(3),3在三氟化硼乙醚催化下发生分子内环化制得4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(4),最后4水解得目标产品1,纯度99.8%,收率76.0%(以2计)。改进后的工艺稳定、操作简便,适合工业化生产。

罗沙司他的合成工艺改进

报道了一条经改进的罗沙司他(1)的合成工艺。以4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(2)为起始原料,经1,3-二氯-5,5-二甲基海因氯代得1-氯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(3),3与甲基硼酸偶联并水解制得1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸(4),4再与甘氨酸甲酯盐酸盐酰胺化生成(1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸甲酯(5),最后5水解得到目标产物1,纯度>99.9%,总收率60.8%(以2计)。改进后的工艺操作简便,已完成中试放大,适合工业化生产。

阿加曲班关键中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成新工艺

该文报道了新型凝血酶抑制剂阿加曲班关键中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(1)的合成新工艺。以4-甲基环己酮(2)为起始原料,与盐酸羟胺反应制得4-甲基环己酮肟(3),3在对甲苯磺酸/二氯化锌作用下经Beckmann重排生成5-甲基氮杂环庚-2-酮(4),4经溴化铜溴代得到3-溴-5-甲基氮杂环庚-2-酮(5),5经Favorski重排制得4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(6),6经减压分馏获得反-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(7),最后7经L-(+)-酒石酸拆分,得目标产品1,纯度99.58%,光学纯度99.13%,总收率约9%(以2计)。改进后的新工艺操作简便,生产过程更安全,适合工业化生产。

醋氯芬酸的合成工艺优化

本研究对醋氯芬酸(1)的合成工艺进行了改进与优化。以双氯芬酸钠(2)为起始原料,与氯乙酸叔丁酯(3)亲核取代后经甲醇精制得醋氯芬酸叔丁酯(4),4于盐酸-乙酸体系水解后经乙酸精制得目标产品1,纯度>99.9%,总收率75.4%(以2计)。优化后的工艺反应条件温和、操作简便且工艺稳定,已完成工艺验证,适合工业化生产。

米力农的合成新工艺

本研究报道了米力农(1)的合成新工艺。以4-甲基吡啶(2)为起始原料,与乙酰氯反应后,经乙酸酐处理制得关键中间体1-乙酰基-4-(乙酰基亚甲基)-1,4-二氢吡啶(3),α-氰基乙酰胺(4)与原甲酸三乙酯反应合成2-氰基-3-乙氧基丙烯酰胺(5),最后3与5环合制得目标产品1,纯度99.96%,收率74%(以2计)。其中由3和5制备1的方法未见文献报道,本工艺已经过中试验证,适合工业化生产。

舒更葡糖钠的合成工艺优化

本研究对舒更葡糖钠的合成方法进行改进。以γ-环糊精为起始物料,经对甲苯磺酰氯酰化得6-全脱氧-6-全对甲苯磺酸酯-γ-环糊精( 3)。该法避免了溴素及五氯化磷的使用,克服了合成卤代烃中间体时产生三苯氧膦和磷酰化杂质的缺点;并且该反应条件温和,只需通过简单的重结晶操作即可得纯度合格的中间体。然后3 与3-巯基丙酸在氢氧化钠条件下经取代反应制得目标产品。终产物用乙醇-水纯化,加入质量比20%的活性炭,使其纯度由98%提高至99.5%,最大单杂小于0.1%。该法革除了柱色谱、透析方法等的使用,反应条件温和、操作简便、纯度高,总收率72.8%。

帕瑞昔布钠有关物质的合成

为控制环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布钠的质量,本研究合成了5个有关物质,分别为N-[[4-(3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺(有关物质A),4,4'-[磺酰基双(4,1-亚苯基)]双(5-甲基-3-苯基异噁唑)(有关物质B),3,3'-(5-甲基异噁唑-3,4-二基)二苯磺酰胺(有关物质C),N,N'-[(5-甲基异噁唑-3,4-二基)双(3,1-亚苯磺酰基)]二丙酰胺(有关物质D)和N-[[4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯基]磺酰基]丙酰胺(有关物质E)。其中有关物质C和D未见文献报道,有关物质A的制备方法也未见报道,以上有关物质的结构均经MS、^1H NMR和^13C NMR确证,可作为帕瑞昔布钠质量研究的对照物。

右旋雷贝拉唑钠的合成工艺优化

对右旋雷贝拉唑钠的合成工艺进行改进。2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐与氯化亚砜反应得2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐;不经分离,其水溶液直接与2-巯基苯并咪唑在水/丙酮中于室温反应2 h,然后经简单的浓缩、过滤、洗涤即得2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑。避免了柱色谱的使用,简化了操作,收率也提高至93.7%。然后以钛酸四异丙酯和L-酒石酸二乙酯为手性催化剂,以过氧化氢二异丙苯为氧化剂进行不对称氧化,经三次精制得纯度为99.9%的右旋雷贝拉唑。最后与氢氧化钠成盐制得目标产品,纯度99.9%,手性纯度99.9%,总收率83.0%。改进后的工艺反应条件温和、操作简便,已经过中试验证。

头孢洛林酯的合成新工艺

报道了一条合成头孢洛林酯的新方法。母核7β-苯乙酰胺基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯在五氯化磷/吡啶及五氯化磷/DMF条件下,经"一锅法"制得7β-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐(6)。与文献报道的先连接3-位侧链再连接7-位侧链的方法不同,6的7-位氨基先与侧链2-(5-二氯膦酰胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-(2Z)-乙氧亚氨基乙酰氯酰化生成7β-[2-(5-膦酰胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-(2Z)-乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯二钠盐,再与侧链4-(4-吡啶基)-1,3-噻唑-2-硫醇反应,然后依次经甲基化、脱保护和成盐得目标产品,纯度99.56%,总收率34.8%。本工艺反应条件温和、操作简便,已经过中试验证。

依托度酸的合成工艺优化

本研究改进了依托度酸(1)的合成工艺。以邻乙基溴苯(3)为起始原料,经水合肼肼解后成盐精制制得邻乙基苯肼盐酸盐(4),4在碱性条件下游离后经Amberlyst 15树脂催化与2,3-二氢呋喃(5)反应生成7-乙基色醇(2),2不经分离与3-氧代戊酸甲酯(6)缩合环化得依托度酸甲酯(7),最后水解制得目标产品1,纯度99.91%,总收率68%(以5计)。其中由3制备2的方法未见文献报道,改进后的工艺操作简便,缩短了生产周期,已经公斤级放大验证,适合工业化生产。

雷芬那辛的合成工艺优化

本研究对雷芬那辛(1)的合成工艺进行改进与优化。以异氰酸2-联苯酯(2)、N-甲基-N-羟乙基苄胺(5)和对氯甲基苯甲酸(7)为起始原料,依次经氯代和亲核取代反应,分别得到哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(4)、N-(2-氯乙基)-N-甲基苄胺盐酸盐(6)和4-[(4-氨甲酰基哌啶-1-基)甲基]苯甲酸(9)。再通过2步汇聚式路线,4和6先进行亲核取代反应,再脱苄基得到1-[2-(甲胺基)乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(10),最后,10与9反应得目标产物1。该工艺总收率60.6%(以2计),纯度99.9%。改进后的工艺生产成本降低,收率提高,同时避免产生多种杂质,所得中间体和产品纯度高、易提纯,已经过公斤级放大验证。

盐酸氨柔比星的合成工艺优化

本研究对盐酸氨柔比星的合成工艺进行优化。(R)-2-乙酰基-2-乙酰胺基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘(2)与邻苯二甲酸酐经傅-克酰基化后,直接以乙二醇为溶剂进行缩酮保护,再经光化环合得(4S,14S)-(+)-4-[1,1-(亚乙基二氧基)-乙基]-4,5-二氢-6,13-二羟基-4,14-亚甲基-2-甲基-14H-蒽并[3,2-f][1,3]?吖辛因-7,12-二酮。然后采用氢溴酸/乙酸溶液代替稀硫酸作催化剂进行脱保护得(+)-9-氨基-4-去甲氧基-9-去氧柔红霉素酮,反应温度由80℃降低至50～55℃,反应时间由30 h缩短至4 h。采用三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)代替价昂的三氟甲磺酸银,再和1,3,4-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃核糖进行糖苷化反应,降低了生产成本。然后经碳酸钾脱乙酰基、成盐反应,并经工艺控制(反应体系pH 1.3～1.8,析晶时间>3 h)得到目标化合物的热力学稳定性较好的β-晶型。优化后的工艺操作简便,反应时间短,总收率39.5%(以2计),适合工业化生产。

吉美嘧啶的工业化合成工艺

以丙二腈(2)和原乙酸三甲酯为起始物料,先制得2-(1-甲氧基亚乙基)丙二腈(3)后再与原甲酸三乙酯反应生成1,1-二氰基-2-甲氧基-4-乙氧基-1,3-丁二烯(4),4经80%冰乙酸环合得3-氰基-4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮(5),5经磺酰氯氯代生成5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮(6),最后6经30%硫酸水解得吉美嘧啶(1),液相纯度>99.88%,总收率62%(以2计)。其中,由化合物4制备5的方法未见文献报道。改进后的合成工艺收率稳定,操作简便,适合工业化生产。