阿尔茨海默病相关分子标志物APP和MAPT在人脑胶质瘤中的表达及临床意义

目的 研究阿尔茨海默病(AD)相关分子标志物APP和MAPT在人脑胶质瘤中的表达水平,及作为脑胶质瘤潜在预后判断标志物和干预靶点的意义。方法 纳入中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)和癌症基因组图谱计划(TCGA)2个数据库中的325个和609个Ⅱ~Ⅳ级胶质瘤患者,收集患者的WHO病理分级、原发或继发状态、IDH突变状态、1p/19q杂合缺失状态、生存期等数据以及APP和MAPT2种基因的表达水平。对基因表达水平进行标准化处理后,比较2种基因在各级别胶质瘤、IDH突变/野生型、1p/19q杂合缺失/野生型中的表达差异。采用Kaplan-Meier(K-M)生存曲线分析2种基因水平与原发、继发胶质瘤预后的关系,并采用Log-rank进行比较。在CGGA和TCGA数据库中筛选与MAPT表达水平相关的基因列表,采用基因本体论(GO)功能富集分析MAPT影响胶质瘤预后的分子机制。结果 在CGGA和TCGA数据库中,Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤患者之间的MAPT表达水平两两比较,差异均有统计学意义(均P<0.01)。在TCGA数据库中,仅Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤患者之间的APP表达水平比较,差异有统计学意义(P<0.01)。在CGGA和TCGA数据库中,Ⅱ~Ⅳ级胶质瘤IDH突变型患者的MAPT表达水平均高于IDH野生型患者,差异均有统计学意义(均P<0.01);在TCGA数据库中,Ⅳ级胶质瘤IDH突变型APP表达水平高于野生型患者,差异有统计学意义(P<0.05)。在TCGA数据库中,APP在Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤以及MAPT在Ⅲ级胶质瘤患者1p/19q杂合缺失和野生型之间的表达水平比较,差异有统计学意义(P<0.001);在CGGA数据库中,Ⅳ级胶质瘤1p/19q杂合缺失和野生型患者之间的MAPT表达水平比较,差异有统计学意义(P<0.001)。K-M生存曲线分析显示,MAPT基因能够有效判断原发性胶质瘤患者的预后,MAPT表达水平较高的患者预后较好(P<0.001)。GO功能富集分析显示,MAPT表达水平与胶质瘤的肌动蛋白细胞骨架组装、微管蛋白细胞骨架组装、Wnt通路、神经系统发育、以DNA为模板的转录调控、RNA聚合酶Ⅱ启动子转录调控呈正相关,与细胞迁移、细胞黏附、血管生成、细胞分裂、细胞增殖等呈负相关。细胞模型验证发现,MAPT过表达能够抑制胶质瘤细胞的迁移和侵袭能力。结论 MAPT表达水平可以预测原发性胶质瘤患者的预后,且MAPT与胶质瘤恶性程度存在相关性,是胶质瘤研究和治疗的潜在靶点。