2型糖尿病对各年龄段全身骨密度影响的两样本孟德尔随机化分析

背景:流行病学研究显示2型糖尿病与骨密度存在相关性,但两者间的因果关联以及是否与年龄有关仍是未知。目的:基于孟德尔随机化技术研究2型糖尿病与不分年龄段及各年龄段全身骨密度的相关性。方法:从布里斯托尔大学的IEU GWAS数据库中选择2型糖尿病与各年龄段骨密度的GWAS数据,其中暴露数据集中获取与2型糖尿病具有显著相关性的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)作为工具变量,将各年龄段骨密度选定为结局变量,采用逆方差加权法、加权中位数法以及MR-Egger回归进行2型糖尿病与骨密度的两样本孟德尔随机化分析,以β值来评价2型糖尿病与各年龄段骨密度之间的因果关系。结果与结论:(1)从GWAS汇总数据共提取118个SNP作为工具变量,MR-Egger回归结果显示不存在水平多效性,但存在异质性,因此研究以逆方差加权法结果为准。(2)逆方差加权法结果显示,2型糖尿病可能是骨密度的潜在保护性因素,且与年龄存在相关性[未指定年龄骨密度(β=0.038,95%CI:1.01-1.07,P=0.002),>60岁骨密度(β=0.052,95%CI:1.01-1.09,P=0.027),>45-60岁骨密度(β=0.049,95%CI:1.01-1.09,P=0.009),>30-45岁骨密度(β=0.033,95%CI:0.99-1.07,P=0.127),>15-30岁骨密度(β=0.025,95%CI:0.95-1.10,P=0.506),0-15岁骨密度(β=0.006,95%CI:0.96-1.04,P=0.716)]。MR-Egger回归及加权中位数也有类似结果。(3)结果表明2型糖尿病可能是骨密度的保护性因素之一,且与年龄存在相关性。

他汀类药物与骨密度:一项药物靶向孟德尔随机化分析

背景:观察性研究表明他汀类药物可能对骨密度具有保护作用,这使其成为潜在的骨质疏松症治疗药物之一。目的:通过孟德尔随机化方法来评估药物靶点介导的脂质表型与骨密度之间的因果关系。方法:从IEU Open GWAS数据库获取了与他汀类药物相关的单核苷酸多态性以及骨密度相关数据。主要分析方法是逆方差加权法,同时也使用了加权中位数法、简单中位数法、加权中值方法和MR-Egger回归法。使用β值和95%CI来评估他汀类药物与骨密度之间的因果关系;另外,进行敏感性分析以验证结果的可靠性,使用Cochran’s Q检验来评估异质性,使用MR-Egger截距检验是否存在水平多效性。使用留一法分析确定是否有单个或多个单核苷酸多态性影响了结果。结果与结论:他汀类药物作用靶点——3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶介导的低密度脂蛋白胆固醇与足跟定量超声骨密度(β=-0.086,95%CI:-0.117至-0.055,P=5.42×10^(-8))和全身骨密度(β=-0.193,95%CI:-0.288至-0.098,P=7.35×10^(-5))呈显著相关。该研究结果支持了他汀类药物对骨密度的保护作用。这些发现不仅加深了对胆固醇相关基因和骨骼健康关系的理解,还揭示了改善骨密度的潜在治疗靶点。

基于网络药理学探讨补阳还五汤治疗腰椎术后疼痛综合征的作用机制

目的:采用网络药理学分析方法探讨补阳还五汤对腰椎术后疼痛综合征的作用机制。方法:通过检索中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)和阅读文献筛选补阳还五汤中可被人体吸收的活性成分及靶点,利用Cytoscape 3.9.0软件构建补阳还五汤活性成分-靶点网络图。利用在线人类孟德尔遗传(OMIM)数据库、Disgenet数据库检索“疼痛,术后(Pain,Postoperative)、炎性疼痛(Inflammatory Pain)、下腰痛(Low Back Pain)、骨痛(Bone Pain)”,将获取的疾病基因靶点与补阳还五汤的靶点取交集,预测补阳还五汤治疗腰椎术后疼痛综合征的靶点基因。使用Cytoscape 3.9.0软件构建补阳还五汤治疗腰椎术后疼痛综合征的“活性成分-靶点”网络及蛋白质-蛋白质相互作用网络,利用“微生信”网站进行靶点基因本体论(GO)分析与京都基因与基因组百科全书(KEGG)分析。筛选补阳还五汤治疗腰椎术后疼痛综合征的“活性成分-靶点”的主要活性成分和关键靶点进行分子对接。结果:从TCMSP和文献中筛选并去除重复后符合标准的活性成分70个、靶点292个,通过OMIM数据库、Disgenet数据库共检索到有关腰椎术后疼痛综合征的靶点共609个。将补阳还五汤靶点和腰椎术后疼痛综合征靶点利用Venny网站取交集后得到补阳还五汤治疗腰椎术后疼痛综合征的靶点70个。补阳还五汤治疗腰椎术后疼痛综合征的“活性成分-靶点”网络和靶点蛋白质-蛋白质相互作用显示,槲皮素、β-谷甾醇、木犀草素、黄芩素、山柰酚为补阳还五汤治疗腰椎术后疼痛综合征的主要活性成分,前列腺素内过氧化物酶合成酶2(Prostaglandin-endoperoxidase Synthase 2,PTGS2)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(Akt Serine/Threonine-protein Kinase 1,AKT1)、转化生长因子-β1(Transforming Growth Factor Beta-1,TGFB1)、基质金属蛋白酶9(Matrix Metalloproteinase 9,MMP9)、肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)为预测的补阳还五汤治疗腰椎术后疼痛综合征的关键靶点。KEGG分析结果显示补阳还五汤治疗腰椎术后疼痛综合征的分子生物学机制主要涉及晚期糖基化终末产物(Advanced Glycation End-product,AGE)与其受体(Receptor for Advanced Glycation End Products,RAGE)及辅助性T细胞17(Helper T Cell 17,Th17)细胞分化通路。分子对接结果显示槲皮素、β-谷甾醇、木犀草素、黄芩素、山柰酚与关键靶点PTGS2、AKT1、TGFB1、MMP9、TNF均有较强的结合力。结论:补阳还五汤可能是通过调控AGE-RAGE及Th17细胞分化通路影响氧化应激反应、炎性因子表达、营养水平及细胞凋亡,发挥对腰椎术后疼痛综合征的治疗作用,其中槲皮素、β-谷甾醇、木犀草素、黄芩素、山柰酚是主要活性成分,PTGS2、AKT1、TGFB1、MMP9、TNF可能为关键靶点。

基于孟德尔随机化探究高血压与抑郁症的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化方法探究高血压与抑郁症的相关性,以便指导临床早期干预。方法 从布里斯托尔大学的IEU GWAS数据库中选择高血压与抑郁症的GWAS数据,以高血压作为暴露因素,并从高血压数据集中获取与其显著相关的单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量。抑郁症的数据集作为结局变量。采用逆方差加权法、加权中位数法以及MR-Egger回归等方法进行高血压与抑郁症的两样本孟德尔随机化分析,以OR值来评价高血压与抑郁症之间的因果关系,并借助Cochran’s Q统计量和MR Egger法评估异质性和水平多效性。结果 高血压与抑郁症存在正相关关系,逆方差加权法(OR=1.481,95%CI 1.209-1.815,P<0.001)、加权中位数法(OR=1.626,95%CI 1.188-2.226,P=0.002)以及MR-Egger回归(OR=2.002,95%CI 1.142-3.509,P=0.016),不存在多效性及异质性。结论 高血压与抑郁症之间存在正向的因果关联,这表明高血压是抑郁症的危险因素,提示临床医师在高血压患者诊疗过程中应积极进行心理疏导。

基于网络药理学和分子对接研究越鞠丸治疗股骨头坏死和慢性疼痛伴抑郁症的作用机制

目的:通过分析越鞠丸的有效成分,研究其治疗股骨头坏死和慢性疼痛伴抑郁症异病同治的作用机制。方法:借助中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)检索越鞠丸的化学成分和作用靶点,采用Uniprot查询与靶点对应的基因,应用GeneCards数据库查询与股骨头坏死及慢性疼痛伴抑郁症两种疾病相关的基因。将越鞠丸4味中药关键成分的靶点信息分别和股骨头坏死以及慢性疼痛伴抑郁症的靶点基因进行相互映射,进而运用CytoScape 3.9.1分别构建两疾病的化合物-靶点(基因)网络、蛋白质-蛋白质相互作用网络,筛选出两者的核心靶点。通过DAVID进行基因本体论(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。最后进行靶点-通路网络构建以及分子对接分析,研究越鞠丸对两者的作用机制。结果:越鞠丸的4种关键化合物(槲皮素、山柰酚、豆甾醇、β-谷甾醇)均同时作用于股骨头坏死和慢性疼痛伴抑郁症的靶点基因,两疾病共有的核心基因为白细胞介素(Interleukin,IL)-6、IL-1B、肿瘤抑制蛋白p53(Tumor Protein p53,TP53)、基质金属蛋白酶(Matrix Metallopeptidase 9,MMP9),GO富集结果显示生物过程-基因表达的正向调节、分子功能-酶结合、细胞组分-细胞外空间和细胞外区域为两种疾病共有部分,KEGG通路分析后取交集发现晚期糖基化终末产物(Advanced Glycation End-product,AGE)与其受体(Receptor for Advanced Glycation End Products,RAGE)信号通路、脂质和动脉粥样硬化通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化通路以及癌症通路是两种疾病共通的信号通路;分子对接结果显示,槲皮素、山柰酚与MMP9结合最优,豆甾醇、β-谷甾醇与TP53-结合蛋白1结合最优。结论:越鞠丸以多种活性成分、多个作用靶点和途径发挥其异病同治股骨头坏死和慢性疼痛伴抑郁症的作用,为越鞠丸的临证运用提供理论依据。

补阳还五汤联合OLIF-PIVOX系统治疗腰椎椎管狭窄症随机对照研究

目的研究补阳还五汤联合斜外侧腰椎椎间融合术(OLIF)-PIVOX系统治疗腰椎椎管狭窄症的临床疗效。方法选取2020年6月—2023年1月武汉市中医医院45例接受PIVOX系统联合OLIF治疗的患者进行随机对照研究。患者随机分为观察组和对照组,其中,观察组23例,对照组22例,对照组仅接受手术治疗,观察组在对照组基础上加补阳还五汤治疗,治疗4周,随访3个月。记录患者术前与术后第1天及末次随访时病变节段的椎间隙高度。记录患者术前,术后1周,术后1、3个月的疼痛视觉评分(VAS)及日本骨科协会评估治疗评分(JOA)。术后当天及术后第3天、1周检测患者全血细胞计数白细胞计数(WBC)及中性粒细胞计数(NEUT%)、C反应蛋白(CRP)及红细胞沉降率(ESR)。结果最终完成研究42例,其中观察组20例,对照组22例。与本组术前比较,两组术后1天及末次随访椎间隙高度提高(P<0.01);与对照组末次随访比较,观察组的椎间隙高度较高(P<0.05)。与本组术前比较,两组术后1周、1、3个月VAS评分降低,JOA评分升高(P<0.01);与对照组同时段比较,观察组术后1、3个月VAS评分降低(P<0.01,P<0.05),术后1周、1、3个月JOA评分更高(P<0.01,P<0.05)。与本组术后当天比较,除了对照组术后3天CRP、WBC外,两组术后3天及1周WBC、ESR、NEUT%及CRP水平降低(P<0.01,P<0.05)。与对照组比较,观察组术后3天的NEUT%及CRP水平均更低(P<0.05);术后1周的WBC较低(P<0.01)。结论补阳还五汤联合PIVOX钢板联合OLIF可以有效增加椎间隙高度,恢复腰椎功能,减轻腰腿部疼痛,抑制炎症反应。