^(99m)Tc-硫胶体非临床安全性评价

目的:评价^(99m)Tc-硫胶体的非临床安全性.方法:采用皮下刺激性实验、溶血性实验观察^(99m)Tc-硫胶体对新西兰兔刺激性反应及溶血的影响,采用主动过敏性实验观察^(99m)Tc-硫胶体对豚鼠过敏反应的影响.结果:皮下刺激性实验结果显示,^(99m)Tc-硫胶体给药期末和恢复期末未见皮下刺激改变;溶血性实验结果显示,无溶血和致红细胞凝聚现象发生;豚鼠过敏性实验评价为阴性.结论:实验动物注射^(99m)Tc-硫胶体后未发生皮下刺激性、溶血性及过敏反应,表明其可用于皮下注射.

与白蛋白结合的PSMA靶向分子[^(177)Lu]Lu-DOTA-CPN-PSMA的制备及初步显像

本研究开发了一种可与白蛋白结合并在前列腺癌中具有高摄取和滞留的新型^(177)Lu标记放射性药物分子[^(177)Lu]Lu-DOTA-CPN-PSMA,以1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)为双功能螯合剂,谷氨酸-脲-赖氨酸(Glu-Urea-Lys)为靶向基团,在小分子抑制剂的连接部位引入白蛋白结合基团4-(对-甲苯基)丁酸(CP)和喹啉环。利用固相合成法合成前体小分子化合物DOTA-CPN-PSMA;采用无载体的^(177)Lu核素进行标记,分别考察反应pH、反应时间、反应温度、投料比等因素对放射化学纯度的影响,确定最佳标记条件;测定标记物的脂水分配系数和体外稳定性;采用22RV1荷瘤小鼠为模型动物进行初步的SPECT/CT显像,并以[^(177)Lu]Lu-PSMA-I&T为对照进行了相关结果的对比。结果表明,在加入稳定剂龙胆酸的情况下,^(177)Lu/PSMA(mCi/μg,1 Ci=3.7×10^(10)Bq)投料比为1∶1~2∶1、反应pH值为3.5~5.5、反应温度为60~94℃、反应时间为5~15 min时,标记物放射化学纯度≥95%,最高可达99%,标记物无需进行进一步纯化;标记物在生理盐水和小牛血清中于37℃放置24 h后放射化学纯度≥95%,体外稳定性良好;脂水分配系数为-2.02,与[^(177)Lu]Lu-PSMA-I&T相比更为亲脂。初步的SPECT/CT研究表明,引入白蛋白结合基团后的[^(177)Lu]Lu-DOTA-CPN-PSMA在前列腺癌中的摄取高于[^(177)Lu]Lu-PSMA-I&T且滞留时间长,72 h后在肿瘤中仍有较高摄取,与此同时,在肾脏中的摄取低于[^(177)Lu]Lu-PSMA-I&T。初步研究结果表明,该标记物值得作为治疗前列腺癌的候选放射性药物开展进一步研究。

放射性核素标记耐久霉素细胞凋亡显像的研究进展

细胞凋亡是细胞死亡的一种重要形式,广泛存在于多种生理和病理过程中。细胞凋亡早期,胞膜内的磷脂酰乙醇胺(Phosphatidylethanolamine,PE)会翻转到细胞膜外表面,这一特征可以作为凋亡显像的靶点。耐久霉素(Duramycin)可与PE特异性结合,以放射性核素对耐久霉素进行标记后,可以利用核医学分子影像的手段,实现对细胞凋亡的活体无创检测。活体凋亡显像能在细胞水平上对肿瘤组织的改变进行早期、无创、动态的监测,从而准确判断肿瘤细胞对治疗药物的反应,有助于为临床个体化治疗方案的制定提供指导性意见。本文对放射性标记耐久霉素用于细胞凋亡显像的原理进行了总结和阐述,就近年来在凋亡显像示踪剂种类、制备及纯化方法、生物分布特征及其在肿瘤治疗早期疗效评估等方面的研究进展进行了综述,并对放射性核素标记耐久霉素的临床应用前景进行了展望。

O-(2-二甲胺基乙基)羟胺二盐酸盐的合成

以二苯甲酮肟和N,N-二甲基-2-氯乙胺盐酸盐为原料合成了O-(2-二甲胺基乙基)-二苯基甲肟,然后再用盐酸水解得到了目标化合物O-(2-二甲胺基乙基)羟胺二盐酸盐。对反应条件进行了优化,两步反应总收率65%,并且用~1H-NMR和^(13)C-NMR对目标化合物进行了结构表征。

^(64)Cu-NOTA-NOC的制备及体内生物分布初步研究

对生长抑素八肽类似物NOTA-NOC进行^(64)Cu标记,并对^(64)Cu-NOTA-NOC的体外稳定性、脂水分配系数、正常及荷瘤小鼠体内分布进行初步研究。建立^(64)Cu-NOTA-NOC的标记及质控条件;考察^(64)Cu-NOTA-NOC的体外稳定性,测定其脂水分配系数;通过尾静脉注射^(64)Cu-NOTA-NOC至小鼠体内,进行生物分布研究。结果表明:室温条件下即可获得标记率大于95%的^(64)Cu-NOTA-NOC;^(64)Cu-NOTA-NOC在缓冲溶液及10%胎牛血清溶液中具有良好的稳定性,脂水分配系数为-1.12±0.0056;^(64)Cu-NOTA-NOC在正常昆明(KM)小鼠体内主要经肾脏代谢,血液摄取值随时间下降明显,显示其体内清除速度较快;在荷BON-1胰腺癌裸鼠体内也主要经肾脏代谢;在肿瘤中具有较高的摄取,注后2 h,肿瘤/肌肉摄取比值达10.38;荷BON-1胰腺癌裸鼠的PET/CT显像结果显示,1 h时,肿瘤对^(64)Cu-NOTA-NOC的摄取率最高,为7.7%ID/g,而给予阻断剂后,肿瘤对^(64)Cu-NOTA-NOC的摄取率显著降低,为0.94%ID/g。NOTA-NOC的^(64)Cu标记在室温条件下即可完成,^(64)Cu-NOTA-NOC在缓冲溶液及10%胎牛血清中具有较好的稳定性;其在动物体内主要经肾脏代谢,体内清除较快,在胰腺癌肿瘤组织中有较高摄取;PET/CT实验结果显示肿瘤对^(64)Cu-NOTA-NOC的摄取具有特异性。初步的研究结果表明,^(64)Cu-NOTA-NOC具有用于胰腺癌诊疗的潜质,值得开展进一步研究。

抗肿瘤先导化合物990209孪药的设计合成及活性

目的改善抗肿瘤先导化合物990209的药效学性质。方法基于孪药的设计原理,设计并合成不同连接臂的990209孪药,采用MTT法测定目标化合物对人肝癌细胞Bel-7402增殖的影响。结果与结论设计合成了6种不同连接臂的990209孪药,其结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱以及高分辨质谱确证;初步体外活性评价结果表明,孪药6的抗肿瘤活性优于先导化合物990209,具有进一步研究的价值。