抗菌药普托马尼中3个工艺杂质的(Q)SAR遗传毒性评价与气相色谱-串联质谱法测定

目的 对新型抗结核分枝杆菌药普托马尼各合成路线涉及的3个共性工艺杂质:(S)-叔丁基二甲基硅烷缩水甘油醚(杂质Ⅰ)、(S)-丁酸缩水甘油酯(杂质Ⅱ)、4-三氟甲氧基溴苄(杂质Ⅲ)进行遗传毒性评价并建立相应的质量控制方法。方法 分别采用基于专家规则和统计学原理的2种互补的(定量)构效关系[(Q)SAR]模型(Derek和Sarah)对普托马尼中3个工艺杂质的遗传毒性进行评价和分类;根据评价结果建立气相色谱-串联质谱(GC-MS/MS)法,采用分时段多反应监测(MRM)模式同时对这3个工艺杂质进行测定,并阐述这3个工艺杂质在EI源下的质谱裂解规律。结果 杂质Ⅰ和杂质Ⅲ Derek评估结果均为阳性,Sarah评估结果分别为模棱两可和阴性,依据ICH M7指南分类为3类致突变杂质;杂质Ⅱ Derek评估结果为阳性,Sarah结果显示有明确的Ames阳性实验结果,为2类已知致突变杂质。3个工艺杂质均需按照毒理学关注阈值(TTC)进行控制,建立的GC-MS/MS法经验证3个杂质可有效分离,线性关系良好,方法定量限均低于拟定限度的15%,平均回收率(n=9)分别为105.5%、104.4%和108.5%,重复性RSD(n=6)分别为2.2%、5.8%和2.2%。3批样品均检出杂质Ⅲ。结论 建立的GC-MS/MS法操作简单,专属性强,灵敏度高,可用于普托马尼中3个潜在致突变杂质的测定。由于杂质Ⅱ也是恶唑烷类抗菌药如利奈唑胺、咔哒唑胺、泰地唑胺等的共性工艺杂质,因此本研究也为其他恶唑烷类抗菌药中杂质Ⅱ的质量控制提供了参考。

天然冰片、艾片、合成冰片中残留溶剂测定及风险分析

目的对天然冰片、艾片、合成冰片纯化工艺中正庚烷、正己烷、环己烷、异辛烷、乙酸乙酯、乙醇残留量进行控制。方法建立顶空气相色谱法,DB-624毛细管柱(30 m×0.53 mm,3.0μm);FID检测器;程序升温。对34批天然冰片、12批艾片、34批合成冰片测定残留溶剂,并进行风险分析。结果天然冰片中部分批次检出乙醇,部分批次同时检出正己烷、环己烷、异辛烷和正庚烷,44%样品正己烷超标;艾片中部分批次检出正己烷、环己烷和异辛烷,残留量均符合规定;合成冰片中所有批次均同时检出正己烷、环己烷、异辛烷、正庚烷,残留量均符合规定。结论3种冰片中有机溶剂均有不同程度的残留,且残留量与其纯度有一定的关系。其中天然冰片中正己烷的残留带来的风险较高,建议在其质量标准中增加对正己烷的控制。

含吡啶环水杨醛类Schiff碱的合成与生物活性

以3-甲基或4-甲基-2-氨基吡啶为原料,分别与不同取代基的苯甲醛经缩合反应制备含吡啶环Schiff碱,本文首次报道2个化合物,5-硝基水杨醛缩3-甲基-2-氨基吡啶和4-甲氧基水杨醛缩4-甲基-2-氨基吡啶(即NSP和MSP)。采用熔点、红外光谱、紫外光谱、^(1)HNMR和^(13)CNMR等手段进行结构表征,并用单晶X-射线衍射法首次解析了NSP的晶体结构,结果表明其为单斜晶系,P2(1)/n空间群。分别采用DPPH·法和琼脂平板扩散法研究了产物的抗氧化活性与体外抑菌活性,结果表明它们对DPPH·自由基表现出优良的清除能力,NSP具有很好的抑菌作用。

高危儿管理平台建设和应用

目的建设高危儿规范化管理平台,为实现区域高危儿系统化管理和早期干预促进提供平台支撑。方法基于广州市妇幼健康信息系统,以及国内外专家对高危儿分级分类管理的共识和规范,应用标准化数据集构建医疗机构-家庭-社区三位一体的高危儿系统化管理平台。结果在广州市基本形成了适用于超大城市的高危儿健康信息化管理模式,完成每月新增管理高危儿4000~5000人,成功实现双向转诊200余例,高危儿管理率达到90%,初步实现高危儿全程闭环管理。结论系统化的高危儿管理平台非常必要,可支持在超大城市进行高效率随访,为高危儿在不同层级卫生服务机构的转诊和随访提供有效衔接,提高了管理覆盖率和有效率,是我国高危儿管理的有益实践。

港口综合能源系统低碳化技术综述

在“碳达峰、碳中和”背景下,港口节能减排已迫在眉睫。绿色低碳化港口结构复杂,异质能源之间、能源系统与物流系统之间相互影响、耦合关系紧密,港口综合能源系统低碳化技术是当前研究热点。该文分析了港口低碳化运行现状,包括港口电能替代、可再生能源发电技术、清洁燃料在港口的应用和港口低碳化平台发展现状。针对港口综合能源系统能源与物流紧密耦合的趋势,总结港口不同物流方式的运行特性,梳理能源-物流耦合机理的研究成果,重点讨论了物流运输能量化的建模方法。归纳总结了港口现有灵活性资源,并综述了港口能量管理相关成果。论文展望了绿色港口综合能源系统的研究方向,以期为“双碳”目标下港口低碳化发展的研究提供参考。

大型海港综合能源系统物流–能量协同优化调度方法

为实现港口节能减排和能效提升,提出一种海港综合能源系统物流–能量协同优化调度方法,充分挖掘物流系统与能源系统结合的经济优化潜力。从物流系统运行特性出发,分析岸桥调度对船舶在港状态影响,建立港船物流协同调度模型。分析海港物流系统用能特点,结合船舶在港状态和负荷运行特性,建立物流–能源系统耦合负荷模型,以此实现物流系统与能源系统间的协同。以运行成本最低为目标,结合多种能源利用形式,对海港物流–能源耦合系统协同优化,得到船舶负荷运行策略和岸桥调度方案,以及各能源设备出力。以上海某港口为算例,仿真结果表明,所提方法在充分考虑船舶行程安排的基础上,能够有效结合港口物流系统与能源系统,降低运行成本和碳排放量,提高能源综合利用率。

信息时代从何而来?

历史总是惊人的相似,当法国数学家傅里叶于1807年创立了傅里叶级数之后,数学分析就进入了一个全新的时代。

阿胶中牛皮源成分补充检验方法的改进

目的改进阿胶原药材及中成药中牛皮源成分的补充检验方法。方法采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS),色谱柱:Waters BEH C_(18)(50 mm×2.1 mm,1.7μm),以乙腈-0.1%甲酸为流动相,梯度洗脱,提取m/z 641.3(双电荷)→726.2和m/z 641.3(双电荷)→783.3多反应监测(MRM)色谱峰,并对0.3μg/ml牛皮特征肽A对照品溶液和100μg/ml黄明胶对照药材溶液提取的MRM色谱峰面积值进行比较。结果优化后的色谱系统总运行时间由40 min缩短至15 min。相同样品量下,0.3μg/ml的牛皮特征肽A对照品溶液中MRM色谱峰面积约为100μg/ml黄明胶对照药材溶液的1.9倍,即阿胶原药材与中成药中牛皮源成分检查结果判定标准不一致。结论建议阿胶原药材及中成药中牛皮源成分检查参比溶液统一修订为100μg/ml黄明胶对照药材溶液。

计及光伏消纳的光伏电站储能容量优化方法

针对光伏发电弃光现象严重问题,提出了计及光伏消纳的光伏电站储能容量优化方法。该方法对光伏电站全年发电量与厂用电负荷数据进行分析,考虑储能设备的投资成本和运维成本,通过优化计算得到最佳储能容量。仿真算例表明,该方法能有效降低光伏电站的弃光率,具有经济性优势。

氘代药物氘同位素纯度检测方法研究进展

氘代药物相比原型药物因具有改善药动学特性、减少毒性代谢产物、稳定手性结构等优势,已成为药物设计与开发的新策略。现代氘代合成技术仍不可避免地会生成氘同位素杂质(包括氘同位素异数体和氘同位素异构体),这些氘同位素杂质通过氘动力学同位素效应显著影响药物的安全性与有效性。因此,氘同位素纯度是氘代药物相比其他药物最为特征的关键质量属性。然而,同位素混合物在常规分析方法下难以分离,且目前尚无药品监管机构制定氘代药物分析检测和质量控制相关的指南,这使得氘代药物的开发在分析上面临着很大的挑战。本文对目前氘代药物同位素纯度检测技术的研究进展进行了综述,总结了不同方法的优缺点及应用范围,以期为氘代药物的开发和相关研究提供参考。

基于主从博弈的虚拟电厂与配电网双层协同规划模型

分布式发电机并网给配电网的安全稳定运行带来了挑战。为了应对该问题,采用虚拟电厂对柔性资源进行管理。在主从博弈的基础上,考虑电力用户和配电网运营商的利益,提出了一种有源配电网与虚拟电厂的双层协同规划模型。在上层,配电网以年综合成本最小为目标,进行配电网扩建规划。在下层,虚拟电厂运营商确定最佳的分布式发电机和储能的选址和定容,目标是最大化其利润。采用遗传算法对该主从博弈模型进行求解。结果表明,配电网与虚拟电厂的协同规划具有较好的社会效益。

LC-MS法结合天然同位素校正和^(1)H NMR相对定量法2种方法测定氘代新药甲苯磺酸多纳非尼的氘代率

测定氘代抗肿瘤新药甲苯磺酸多纳非尼中氘同位素杂质(包括非氘代和不完全氘代杂质)的含量,并计算氘原子百分比,即氘代率。建立液相色谱-质谱(LC-MS)法通过选择离子扫描模式测定各氘同位素杂质及氘代药物峰面积,并根据ChemDraw软件给出的天然同位素分布对峰面积进行校正,消除^(13)C、^(37)Cl等天然同位素干扰,通过校正后的峰面积计算各氘同位素杂质的相对含量,继而计算药物氘代率;并采用非氘代杂质对照品对该方法下天然同位素分布、氘同位素杂质与氘代药物的摩尔相对响应因子、基质效应等进行验证。另采用^(1)H定量核磁共振波谱技术(^(1)H qNMR),以δ8.63的总芳香^(1)H峰和δ2.79的氘同位素杂质残留^(1)H峰为定量峰,采用氘代二甲基亚砜-重水(10∶1)混合溶剂,改变活泼氢对残留^(1)H的偶合裂分,使其以单峰的形式参与定量,提高方法灵敏度,并优化采集参数,测定^(1)H原子百分比,继而计算药物氘代率。结果表明,在建立的LC-MS方法下,天然同位素化合物相对丰度的实测值与理论值的相对偏差均小于15%;氘同位素杂质与氘代药物的摩尔响应因子基本一致;方法无基质效应。建立的^(1)H qNMR方法定量限低至0.1%。将建立的2种方法用于3批商业化样品的测定,测定结果基本一致。建立的LC-MS法结合天然同位素校正和^(1)H NMR相对定量法2种方法均准确、快速、灵敏,且无需准确称量,无需任何对照品,可用于甲苯磺酸多纳非尼氘代率的测定,也为其他氘代药物氘代率的测定提供了新思路。

HPLC双波长法同时测定复方羟丙茶碱去氯羟嗪胶囊中5个成分

目的:建立HPLC双波长法同时测定复方羟丙茶碱去氯羟嗪胶囊中二羟丙茶碱、盐酸去氯羟嗪、盐酸溴己新、消旋山莨菪碱、盐酸克伦特罗5个活性成分的含量。方法:采用Zorbax Eclipse XDB-C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以0.01 mol·L^(-1)磷酸二氢钾溶液(加离液盐:0.05 mol·L^(-1)的高氯酸钠作为添加剂,磷酸调pH至2.5)为流动相A,乙腈为流动相B,梯度洗脱,流速1.0 mL·min^(-1),采用240 nm(二羟丙茶碱、盐酸去氯羟嗪、盐酸溴己新)和210 nm(消旋山莨菪碱、盐酸克伦特罗)的双波长作为检测波长,进样量20μL,柱温35℃。结果:二羟丙茶碱、盐酸去氯羟嗪、盐酸溴己新、消旋山莨菪碱、盐酸克伦特罗5个成分在2种波长下均达到完全分离;拖尾因子均<1.5;各成分质量浓度在相应范围内与峰面积呈良好线性关系;重复性RSD(n=6)分别为0.25%、0.50%、0.18%、0.77%、1.8%;各成分低、中、高3个加标水平下平均回收率(n=3)分别为100.7%~101.0%、100.0%~101.5%、100.4%~101.5%、99.8%~102.4%、97.6%~101.9%。3批样品中5个成分的含量分别为标示量的100.6%~101.4%、100.0%~100.9%、98.7%~98.9%、97.9%~98.2%、91.5%~92.4%。结论:建立的方法可同时测定复方羟丙茶碱去氯羟嗪胶囊中全部5个活性成分,且方法简便准确,完善了其质量控制与评价体系;由于这5个成分也是其他止咳平喘类复方制剂中的常见活性成分,因此该方法也为其他复方制剂同时测定其中多个成分提供了借鉴。

^(1)H核磁共振波谱绝对定量法和相对定量法测定氘代新药甲苯磺酸多纳非尼中非氘代杂质的含量

目的:建立1H核磁共振波谱绝对定量法和相对定量法测定氘代新药甲苯磺酸多纳非尼中非氘代杂质的含量。方法:采用氘代二甲基亚砜-重水(10∶1)混合溶剂,以90°脉冲,弛豫延迟时间15 s,扫描次数64次,测试温度25℃为采样条件。加入马来酸作为内标物,以马来酸化学位移δ6.29的内标峰和非氘代杂质δ2.79的特征定量峰计算非氘代杂质的绝对含量;不加入任何内标物,以δ8.63的芳香1H峰和δ2.79的非氘代杂质特征1H峰为定量峰,计算非氘代杂质对甲苯磺酸多纳非尼的相对含量。并将2种定量方法测定结果与液质联用法进行比较。结果:2种测定方法的定量限、线性、精密度、准确度及稳定性经验证均符合要求。对3批商业化样品进行测定,2种定量方法测定结果分别为0.14%、0.14%、0.14%和0.14%、0.13%、0.14%,与液质联用法测定结果基本一致。结论:建立的1H核磁共振波谱绝对定量法和相对定量法准确、灵敏,可用于测定甲苯磺酸多纳非尼中非氘代杂质的含量,且具有操作简单、分析时间短、无需杂质对照品的优势,也为其他氘代药物中非氘代杂质的测定提供了借鉴。

高效液相色谱-电雾式检测器法同时测定桔梗冬花片中8种成分的含量

建立了高效液相色谱-电雾式检测器(HPLC-CAD)法同时对桔梗冬花片中甘草苷、异绿原酸B、桔梗皂苷E、桔梗皂苷D_(3)、桔梗皂苷D、细叶远志皂苷、甘草酸、远志皂苷B共8种成分进行测定。样品用50%(V/V)甲醇超声提取15 min,C18色谱柱分离,0.1%甲酸水溶液和乙腈为流动相梯度洗脱,CAD幂函数值经优化设置为1.1,各成分获得最佳线性响应。实验结果表明,各药味阴性样品对相应的待测成分无干扰,8种成分分离度良好;线性范围分别为2.5~25μg/mL,2.1~21μg/mL,3.4~34μg/mL,3.6~36μg/mL,7.4~74μg/mL,0.6~6μg/mL,8.3~83μg/mL和5.3~53μg/mL,且相关系数均大于0.999;检测限为2.8~3.5μg/g,定量限为8.4~10.4μg/g;平均回收率为95.2%~103.6%,相对标准偏差为0.7%~4.7%。建立的HPLC-CAD法可同时测定桔梗冬花片中的8种成分,覆盖处方中全部4个中药,为桔梗冬花片以及含有这4味中药的其他复方制剂中多组分含量的测定及全面质量评价提供了方法参考。

基体匹配-电感耦合等离子体质谱法测定钆喷酸葡胺中24种元素杂质

建立了基体匹配-电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)法测定钆喷酸葡胺(1)中的24种元素杂质,即镉(Cd)、铅(Pb)、砷(As)、汞(Hg)、钴(Co)、钒(V)、镍(Ni)、铊(Tl)、钯(Pd)、铱(Ir)、锇(Os)、铑(Rh)、钌(Ru)、硒(Se)、银(Ag)、铂(Pt)、锂(Li)、锑(Sb)、钡(Ba)、钼(Mo)、铜(Cu)、锡(Sn)、铬(Cr)、金(Au)。以氧化钆(Gd_(2)O_(3))为基体制备标准溶液,通过基体匹配法结合在线多元素虚拟内标消除基质效应,通过氦气碰撞模式消除多原子离子干扰。结果显示,24种元素的线性相关系数均大于0.99;检测限和定量限均满足人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)Q3D控制阈值的要求;重复性试验RSD(n=6)均小于15%,平均回收率(n=9)均在80%~120%。建立的方法灵敏度高、准确性好,可有效消除基质效应,可用于1中24种元素杂质的测定与风险评估。

色瑞替尼有关物质遗传毒性(Q)SAR评价及Ames试验研究

目的对色瑞替尼合成工艺中具有警示结构的潜在有关物质进行遗传毒性(致突变性)评价研究,为色瑞替尼有关物质的分类分级控制提供指导和依据。方法分别采用基于专家规则和统计学原理的2种互补的(定量)构效关系[(Q)SAR]评价系统(Derek和Sarah)对色瑞替尼有关物质的遗传毒性进行初步预测和分类;对(Q)SAR预测结果为阳性的有关物质,开展Ames试验进一步验证。结果杂质6(CAS:1032903-50-6)、杂质7(CAS:1032903-62-0)和杂质13(CAS:1032903-63-1)的Derek预测结果均为阳性,依据ICH M7指导原则的分类为第3类。在Ames试验中,在加代谢活化系统S9和不加S9的情况下,3个杂质(每皿22~1800μg)回复突变的菌落数小于溶剂对照组的2倍,由此判定Ames试验提示的致突变性为阴性。结论杂质6、杂质7和杂质13的致突变性均为阴性,可推翻基于结构的疑虑,依据ICH M7中的第5类即非突变性杂质进行控制。

老鹰捉小鸡

星期六上午，阳光明媚，老师带着我们在宽广的场地上兴高采烈地玩“老鹰捉小鸡”的游戏。

阿奇霉素注射剂中潜在N-亚硝胺的测定与风险分析

目的:识别阿奇霉素中潜在N-亚硝胺风险,并建立相应测定方法进行确认性检测,为生产企业开展风险评估提供借鉴。方法:按照美国FDA、欧洲EMA发布的相关指南,基于阿奇霉素结构特点与合成工艺,结合降解实验,对其中可能存在的N-亚硝胺风险进行识别,确定控制限度,并建立相应的HPLC-MS/MS法,对15个厂家的61批阿奇霉素注射剂中潜在N-亚硝基二甲胺(NDMA)含量进行确认性检测。结果:阿奇霉素有由原料直接引入或氧化降解生成NDMA的风险;实际收集的61批样品中NDMA含量均低于定量限。结论:市面上阿奇霉素注射剂中NDMA风险可控;建立的HPLC-MS/MS法灵敏度满足限度要求,专属性回收率精密度良好,可用于生产企业对阿奇霉素中NDMA风险评估的确认性检测与质量控制,也可为其他化学合成药品中潜在N-亚硝胺风险评估与测定提供借鉴。

注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中N-亚硝基二甲胺测定与风险分析

目的四氮唑合成过程中有引入N-亚硝胺杂质的风险,除目前备受关注的沙坦类药物外,四氮唑结构在β-内酰胺抗生素中也有重要分布。本实验以结构特征为风险导向,评价四氮唑抗生素注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)风险。方法建立液液萃取-气相色谱-串联三重四级杆质谱法对全国42个生产厂家260批样品进行测定,并对结果统计分析。结果方法提取操作简单,提取率高,重复性好,方法定量限低至0.005μg·g^(-1),且通用性强,可用于头孢哌酮钠舒巴坦钠及其他四氮唑环抗生素中NDMA测定与质量控制。260批样品中91批检出NDMA,占样品总数的35%;34批样品NDMA含量高于定量限,占样品总数的13%;4批样品NDMA含量接近拟定限度。结论首次在四氮唑抗生素中检出N-亚硝胺杂质,提示含四氮唑结构的抗生素药物中N-亚硝胺风险也应引起关注。本实验也可为其他以四氮唑环为结构特征的抗生素中NDMA风险评估提供借鉴。