肝豆状核变性患儿316例临床表型和ATP7B基因变异特征

目的总结儿童肝豆状核变性(WD)的临床表型及ATP7B基因变异类型特征,探讨其对WD早期诊断的临床意义。方法回顾性分析2010年1月至2021年6月就诊于广州市妇女儿童医疗中心的316例WD患儿的临床资料。收集患儿一般情况、临床表现、实验室检查、影像学检查、ATP7B基因变异特征等资料。根据诊断时有无临床症状分为无症状组和有症状组,组间比较采用χ^(2)检验、t检验或Mann-Whitney U检验。结果316例WD患儿中男199例、女117例,确诊年龄为5.4(4.0,7.6)岁。无症状组261例(82.6%),年龄4.9(3.9,6.4)岁;有症状组55例(17.4%),年龄9.6(7.3,12.0)岁,主要症状为肝肾功能、神经和皮肤损伤。所有WD患儿中,95.9%(303/316)确诊时肝功能异常;98.1%(310/316)血清铜蓝蛋白低于200 mg/L;97.7%(302/309)24 h尿铜含量超过40μg;仅7.4%(23/310)角膜K-F环阳性和8.2%(23/281)头颅磁共振成像提示豆状核异常信号,且均有肝肾功能或神经损伤等症状。无症状组WD患儿血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平高于有症状组,铜蓝蛋白和24 h尿铜含量均低于有症状组[(208±137)比(72±78)U/L,(55±47)比(69±48)mg/L,103(72,153)比492(230,1432)μg,t=9.98、-1.98、Z=-4.89,均P<0.001]。314例患儿完成ATP7B基因检测,共检测到107种变异类型,其中10种新发变异,检测到3例患儿携带第10~11号外显子杂合缺失。无症状组患儿携带错义变异的比例显著高于有症状组[81.5%(422/518)比69.1%(76/110),χ^(2)=8.47,P<0.05]。携带c.2333G>T纯合变异的WD患儿(106例)的血清铜蓝蛋白水平显著低于不携带者(208例)[(23±5)比(61±48)mg/L,t=-2.34,P<0.001]。结论ALT升高是儿童WD早期诊断的重要线索,而血清铜蓝蛋白和24 h尿铜含量是儿童WD早期诊断的特异性指标。需结合Sanger测序和多重连接依赖探针扩增技术等多种检测技术明确WD的基因诊断。