KRAS突变结直肠癌相关治疗的研究进展

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog,KRAS)是一类与肿瘤关系密切的基因,其表达水平的高低是提示肿瘤患者预后、放化疗效果等的重要指标。RAS突变是人类肿瘤中最为常见的致癌驱动突变,其中KRAS突变占比高达85%。KRAS突变位置主要集中在第12、13、61、146位密码子。密码子G12作为4个热点中突变频率最高的密码子又分为多种亚型,其中G12D突变最常见,其次是G12V、G12C等。结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是KRAS突变频率较高的肿瘤之一。G12D和G12V是CRC中常见的两种突变亚型。KRASG12C抑制剂上市之后,其他靶向治疗药物也相继进入临床试验阶段。本研究总结KRAS基因突变的结直肠癌临床研究领域的新进展,包括靶向治疗药物、化疗药物、免疫治疗药物、细胞毒类药物、铁死亡及其他治疗方法研究的最新进展等。其中,在靶向治疗药物方面,本综述探讨了KRASG12C抑制剂(sotorasib、adagrasib、D-1553、IBI351等)、抗血管生成药物(单克隆抗体如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等)、小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼等的临床应用。而在免疫治疗药物方面,亦有诸多进展,如ARETHUSA临床试验发现,替莫唑胺使O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O-6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)缺失、RAS突变的晚期转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者的肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)增大,为患者的免疫治疗提供了创新性思路;再如信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨可用于一线治疗RAS突变、微卫星稳定(microsatellite stability,MSS)、不可切除的mCRC。相关研究显示联合用药有较好的治疗潜力和可控的安全耐受性。本综述通过探讨KRAS突变的机制及临床研究及治疗的最新进展,以期为KRAS突变结直肠癌的治疗提供参考。