醛酮还原酶AKR1Cs的表达纯化及其催化还原福美司坦的作用研究

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,芳香化酶抑制剂(AIs)是辅助治疗乳腺癌的重要手段.福美司坦(4-OHA)作为固醇类AIs,不可逆地抑制芳香化酶的活性,可有效治疗乳腺癌.多项研究表明,醛酮还原酶(AKR1Cs)参与许多固醇类及其衍生物的代谢而间接治疗多种激素依赖性疾病,从而成为治疗靶点.我们推测AKR1Cs可能参与4-OHA的特异性代谢而影响其疗效.本文通过体外原核表达纯化成功得到4种具有酶活性的AKR1Cs蛋白亚型,采用荧光法检测AKR1Cs对4-OHA的催化效率,并检测AKR1Cs酶抑制剂对其催化还原4-OHA的影响.结果发现4种AKR1Cs蛋白亚型均能催化还原4-OHA,其中AKR1C4能快速还原4-OHA,转化率几乎为100%,其次是AKR1C3和AKR1C1,转化效率为30%左右,AKR1C2对4-OHA的还原性最低,转化效率只有20%左右.同时抑制剂对AKR1Cs表现出明显的剂量-效应关系,非线性回归分析得到抑制剂对AKR1C3和AKR1C4的亲和性较强,IC50值分别为47.4μmol/L和54.68μmol/L,而对AKR1C1和AKR1C2的抑制力相对较弱,IC50值分别为77.37μmol/L和82.24μmol/L.以上结果表明,4-OHA能被肝脏中特异性表达的AKR1C4快速代谢,从代谢角度揭示了4-OHA口服用药效果不理想的原因.因此,本研究阐明了4-OHA肠胃外或经皮给药的优势并奠定了理论基础,也为今后利用纳米药物载体和开展该药物衍生物的深入研究提供了新思路.

2例HER-2阳性乳腺癌综合治疗的MDT讨论及反思

目的探讨多学科协作团队(MDT)讨论在HER-2阳性乳腺癌综合治疗中的价值。方法回顾性分析西南医科大学附属医院乳腺外科经多次MDT讨论后采取综合全程治疗的2例HER-2阳性乳腺癌患者的临床病理资料。结果病例1为一32岁女性,入院时诊断为左乳非特殊类型浸润性癌cT2N1M0、ⅡB期、WHO 2级,ER(–),PR(–),HER-2(+++),Ki-67(+,20%),经MDT讨论后予以新辅助化疗6周期后疗效评估为部分缓解,给予左侧乳腺癌保乳术+腋窝淋巴结清扫术,术后分期ypT1aN1ycM0、ⅡA期,Miller-Payne分级4级,患者对于乳房外形满意,后续给予放疗及靶向治疗,目前仍处于靶向治疗期间,未见复发转移。病例2为一43岁女性,入院时诊断右乳非特殊类型浸润性癌cT3N0M0、ⅡB期、WHO 3级,ER(–),PR(–),HER-2(+++),Ki-67(+,40%),经MDT讨论后予以新辅助化疗2周期后疗效评估为疾病进展,更换2次新辅助化疗方案后疗效评估仍为疾病进展,最后经MDT讨论后给予右侧乳腺癌改良根治术,术后分期ypT4bN1ycM0、ⅢB期,Miller-Payne分级1级,后续拟给予放疗、吡咯替尼+卡培他滨辅助治疗,术后3个月电话随访,患者未遵医嘱放疗和辅助治疗,复查1次未见复发和转移。结论在精准医疗体系下,以MDT模式为基础的乳腺癌综合治疗可针对患者疾病特点、身体状况、既往诊疗、家庭情况等个体化因素为患者制定最佳的个体化治疗方案,让患者更大获益。