特发性及家族性肺动脉高压致病基因骨形成蛋白受体2启动子结构和功能分析

目前特发性肺动脉高压（idiopathicpulmonaryarteryhypertension。IPAH）和家族性肺动脉高压（familypulmonaryarteryhypertension，FPAH）的病因不明，死亡率高，预后差。2000年Deng和Lane等发现骨形成蛋白受体2（bonemorphogeneticproteinreceptor2，BMPR2）基因突变是FPAH和IPAH的重要病因。BMPR2基因是转化生长因子β（TGF-β）受体超家族成员，TGF-β／BMPR／BMP信号传导是血管形成、细胞增殖及细胞凋亡的重要因子。研究结果显示约50％～69％的FPAH和21％～26％的IPAH患者存在BMP如基因突变。此外，在服用减肥药、肺静脉闭塞和先天性心脏病导致的肺动脉高压患者中也发现BMP如基因突变。在正常人及小鼠的肺血管内皮细胞BMP如基因表达增强，但近年发现即使在没有BMP如基因突变的情况下，FPAH和IPAH患者肺血管内皮细胞BMP如基因表达仍低下，因此，推测BMPR2基因启动子区域结构或功能异常可能会影响该基因的表达，从而丧失其对血管内皮细胞的生长抑制作用，最终导致肺动脉高压。研究结果显示，在肺动脉高压大鼠模型中HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀不但可降低肺动脉高压、抑制血管内皮细胞和平滑肌细胞增生，还可改善FPAH和IPAH患者对运动的耐受力、血液动力学及生存率。本研究的目的是分析人体BMPR2基因启动子的结构和功能并探讨辛伐他汀对BMPR2基因启动子的调控作用，为研究BMPR2基因缺陷与FPAH和IPAH的病因关系奠定基础。