Consensus on clinical diagnosis and medical treatment of HER2-low breast cancer(2022 edition)

Treatment of breast cancer with low expression of human epidermal growth factor receptor 2(HER2;HER2-low)has drawn much attention in recent years.With the proven therapeutic effect of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients with HER2-low(immunohistochemistry[IHC]1+,or IHC2+/in situ hybridization[ISH]-)breast cancer,HER2-low may become a new subtype of targeted therapy for breast cancer.The expert committee formulated this consensus based on the current clinical studies and clinical medication experience.The current consensus is the collaborative work of an interdisciplinary working group,including experts in the fields of pathology and oncology.The purpose of this consensus was to guide the clinical diagnosis and treatment of HER2-low breast cancer,thereby prolonging the overall survival of patients.

二代测序技术检测伴神经内分泌分化乳腺癌的基因突变

目的探讨高通量测序技术在伴神经内分泌分化乳腺癌(breast carcinomas with neuroendocrine differentiation,BCND)分子遗传学中的应用,提高对该肿瘤生物学特性的认识水平。方法使用二代测序(next-generation sequencing,NGS)技术对20例BCND的石蜡包埋组织进行基因突变检测。使用Sanger测序对NGS检测的阳性结果进行验证,并通过qPCR检测对肿瘤中KRAS、PIK3CA、EGFR、BRAF和NRAS基因突变进行对比分析。结果 NGS和qPCR检测发现2例BCND分别存在PIK3CA、H1047R和E542K突变,其中H1047R突变也通过Sanger测序证实。2例PIK3CA突变肿瘤HER-2均阳性。结论高通量NGS技术可用于BCND石蜡标本的基因突变检测,BCND具有不同于非特殊型浸润性乳腺癌的基因突变谱,其PIK3CA突变可能与HER-2阳性相关。

非小细胞肺癌中BLK和p-BLK的表达及其临床意义

目的探讨BLK和磷酸化BLK(p-BLK)蛋白在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)组织中的表达及与预后的关系。方法采用免疫组化SP法检测136例NSCLC组织和30例癌旁正常肺组织中BLK和p-BLK蛋白的表达,经两位病理医师进行独立评分后分为中+低表达组(1~6分)和高表达组(>6分);应用SPSS 16.0分析BLK和p-BLK表达与NSCLC临床病理特征的关系,单因素和多因素Cox生存分析评估预后价值。结果136例NSCLC均表达BLK和p-BLK,癌旁正常肺组织中少数表达BLK(13.3%)和p-BLK(6.7%),差异均有统计学意义(P<0.05)。NSCLC组织中BLK表达与肿瘤分化程度呈正相关(P<0.05),但低分化亚组中BLK高表达的患者生存时间明显缩短(P<0.05)。p-BLK的中+低表达与肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma,SCC)患者和男性患者的不良生存,均呈正相关(P<0.05)。Cox回归分析显示,淋巴结转移和BLK高表达是影响NSCLC患者预后的独立危险因素(P<0.05)。结论BLK和p-BLK表达与NSCLC患者不良预后相关,且BLK高表达NSCLC患者的预后更差,p-BLK中+低表达的男性肺SCC患者预后更差,提示BLK和p-BLK在NSCLC发展和转移过程中具有重要作用。

基于深度学习的HER-2免疫组化自动判读模型

目的建立基于深度学习算法的HER-2免疫组化全片自动判读模型,对该模型的性能进行评估,探讨其运用于临床病理诊断的可行性。方法收集浸润性导管癌标本215例,对其HER-2免疫组化切片进行全片扫描,基于深度学习算法建立HER-2免疫组化全片自动判读模型。结果HER-2免疫组化全片自动判读模型的准确性为81.5%,假阳性率为1.5%,无假阴性病例。深度学习模型与病理医师在不确定病例中的准确率分别为60.7%及50%(P=0.23)。与病理医师判读相比,深度学习模型减少17.6%的不确定病例。深度学习模型判读不一致的病例中病理医师判读与标准判读的一致性仅为52%,判读一致的病例中一致性为85.7%(P<0.05)。深度学习模型判读与标准判读不一致的25例中,13例存在HER-2异质性表达。结论基于深度学习的HER-2免疫组化全片自动判读模型使用标记简单的数据建立准确性较高的模型,减少判读为HER-2(2+)的病例,能识别明确的阴性病例,识别易判读错误的高风险病例,帮助病理医师提高判读的准确性。

丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展

随着肿瘤免疫疗法(tumor immunotherapy)的兴起,靶向免疫系统的小分子调节剂已成为研究热点,而免疫激酶作为一类研究较深入发展较成熟的靶点,受到越来越多的关注。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)相互作用激酶(MNKs)位于ERK和p38 MAPK信号通路的交汇点,可以在保守的丝氨酸209处特异性磷酸化真核翻译起始因子4E(eIF4E)并调节mRNA的翻译。MNKs信号通路在先天性和适应性免疫系统中起着重要作用,MNKs抑制剂在治疗肿瘤及免疫相关疾病的研究也越来越深入。本文就MNKs的结构特点、作用机制、信号转导途径及其与肿瘤的密切关系进行了总结,同时详细介绍了不同研究机构报道的MNKs抑制剂的发展过程和临床研究进展。

肉芽肿性小叶性乳腺炎病理诊断中国专家共识(2024版)

肉芽肿性小叶性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis,GLM)是指在病理组织学上表现为以乳腺终末导管小叶单位为中心的非坏死性肉芽肿性炎,是常见的乳腺炎症性疾病。GLM具有独特的临床和病理特征,病因复杂,不同地区、不同国家的治疗方式不同,患者预后差异较大。目前对于GLM名称的使用、概念内涵的理解、病理诊断标准等尚缺乏统一的认识和规范。单纯的形态学描述性报告不能反映GLM病理改变与临床复杂病因之间的关系,导致部分患者得不到及时、有效的治疗。为此,中华医学会病理学分会和中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤学组组织相关专家参考国内外指南、共识并结合最新病理研究成果,讨论并制定本共识,旨在提高GLM病理诊断的准确性和可重复性,实现GLM病理报告内容和格式的规范化,为临床精准治疗提供可靠依据。

纺锤体检测点蛋白BUB1B在三阴型乳腺癌中的表达及意义

目的高通量筛选三阴型乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)预后相关的重要分子标志物,探讨纺锤体检测点蛋白BUB1B表达与TNBC临床病理特征及预后相关性。方法收集2009—2017年四川大学华西医院诊断TNBC的临床病理资料和预后信息。选取符合纳入标准的新鲜样本47例,肿瘤原发灶石蜡样本139例。对新鲜肿瘤样本进行转录组测序(RNA-seq)与基因表达综合数据库(gene expression omnibus,GEO)数据集GSE38959和GSE65194差异分析并取交集,进行富集分析和蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)分析。利用Kaplan-Meier Plotter数据库分析目的基因的表达水平与TNBC预后的关系。采用免疫组织化学染色验证其在TNBC中的表达情况及与临床病理特征和预后的相关性。结果利用edgeR对47例TNBC肿瘤组织与其中12例正常组织进行差异分析得到1559个上调基因和1376个下调基因,与GEO2R对GSE38959和GSE65194差异分析后的差异基因取交集后得到131个基因。富集分析主要富集在细胞周期、JAK-STAT信号通路、p53信号通路。利用Cytoscape分析得到Degree最高的10个基因:TOP2A、BUB1B、MKI67、PLK1、RRM2、PCNA、KPNA2、SMC4、PBK、IGF1。Kaplan-Meier Plotter数据库中分析发现BUB1B表达与TNBC预后显著相关[总生存期,HR=0.52,95%CI(0.35~0.77),P=0.001;无远处转移生存期,HR=0.72,95%CI(0.52~0.98),P=0.038]。139例肿瘤原发灶石蜡样本免疫组织化学的结果显示BUB1B低表达与TNBC预后不良具有显著相关性[HR=0.41,95%CI(0.18~0.95),P=0.024]。结论BUB1B蛋白低表达与TNBC预后不良相关,其预后相关分子机制和潜在治疗靶点有待进一步研究。

乳腺黏液表皮样癌1例

患者女,43岁。因右乳肿块3个月行手术切除。病变切面呈囊实性。镜下观察:肿瘤呈囊实性生长,囊内可见乳头状突起。肿瘤由形态温和的中间细胞、表皮样细胞、黏液细胞和嗜酸性细胞构成,细胞间可见筛状腺腔/微囊结构,其内含黏液或嗜酸性分泌物。瘤周乳腺组织可见淋巴组织增生。免疫组织化学:p63、细胞角蛋白(CK)5/6和CK7呈分区阳性染色,GATA3阳性、S-100蛋白和SMMHC阴性,雌激素受体(ER)阳性率25%、孕激素受体(PR)阴性、HER21+、Ki-67阳性指数约5%。荧光原位杂交检测提示MAML2基因重排。病理诊断为右乳低级别黏液表皮样癌。

子宫内膜癌分子分型的研究进展及其临床意义

子宫内膜癌在组织学及分子水平上是一组异质性显著的恶性肿瘤,不同的病理类型有其独特的组织学表现及不同的生物学行为.随着患者年轻化的趋势和精准医疗的全面推广,传统子宫内膜癌分类方法在指导个体化治疗、疗效预测、预后评估和遗传综合征筛选等方面的局限性逐渐突显,临床上迫切需要更优化的分型以更准确地反映肿瘤的分子生物学行为,为患者的精准诊疗提供理论和实践基础.本文就子宫内膜癌的传统分类及近年来分子分型的研究进展进行综述,期望为临床诊疗策略提供更具实践意义的分型依据.

乳腺黏液癌前体病变及预后相关临床病理特征分析

目的探讨乳腺黏液癌(mucinous carcinoma,MC)的前体病变、临床病理特征及预后,为MC的诊断和治疗提供理论依据。方法收集乳腺MC手术切除标本303例,包括单纯型黏液癌(pure mucinous carcinoma,PMC)193例和混合型黏液癌(mixed mucinous carcinoma,MMC)110例,其中PMC包括A型(少细胞型)163例和B型(富于细胞型)30例。采用HE、免疫组化染色观察MC与癌旁乳腺的组织学特征,分析MC前体病变及与预后相关的临床病理特征。结果MC中位年龄50岁,中位肿瘤最大径2.5 cm。与PMC相比,MMC中淋巴结累及、Ⅲ~Ⅳ期和Ki67>20%的肿瘤更多(P<0.05)。A、B型PMC的肿瘤大小、淋巴结累及和临床分期差异无统计学意义。前体病变为黏液囊肿样病变(mucocoele-like lesions,MLL)的55例MC(A型PMC 49例,MMC 6例)均为组织学1~2级,其中大多数病例(54/55,98.2%)为T1~T2,在6例MMC中MC成分占比均≥50%。前体病变为导管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)的MC有119例,其中28.6%(34/119)有淋巴结累及,16.8%(20/119)为高增殖活性(Ki67>20%)。16例MC的前体病变为原位实性乳头状癌(solid papillary carcinoma,SPC),其中B型PMC 7例,MMC 9例,中位年龄67岁,随访期间患者均无复发或转移。303例MC的无瘤生存率(disease-free survival,DFS)为93.5%,总生存率(overall survival,OS)为98.6%。PMC预后优于MMC(DFS:95.2%vs 90.6%;OS:99.5%vs 97.2%),A、B型PMC之间的DFS差异无统计学意义。发生淋巴结累及和临床分期为Ⅲ~Ⅳ期的患者预后较差(P<0.05)。结论乳腺MC是一类异质性恶性肿瘤,具有特定前体病变的MC有不同的演进途径。前体病变为MLL和SPC的MC患者预后较好,与高级别DCIS相关的MC更具侵袭性,淋巴结累及、临床分期高和患病年龄小与预后不良相关,关注前体病变和高危临床病理特征有助于为这类患者提供更有效的治疗。

中国肉芽肿性小叶性乳腺炎病理诊断现状调查研究

目的通过肉芽肿性小叶性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis,GLM)病理诊断现状的调查研究,了解中国GLM病理诊断现状。方法邀请全国病理医师以线上方式参与问卷调查,包括GLM诊断例数、病理报告模式和病因探讨工作的开展等热点问题。采用χ^(2)检验或Fisher确切概率法对数据进行分析。结果共有702位病理医师参与调研,主任医师、副主任医师、主治医师和住院医师占比分别为26.9%(189/702)、43.3%(304/702)、26.1%(183/702)和3.7%(26/702);77.6%(545/702)的病理医师来自综合性医院、7.7%(54/702)的病理医师来自中医类医院、6.1%(43/702)的病理医师来自妇幼专科医院和4.0%(28/702)的病理医师来自肿瘤专科医院。2023年1月1日~2023年12月31日,乳腺炎诊断总例数大于45000例。60.8%(115/189)主任医师和52.6%(160/304)副主任医师能诊断出具体乳腺炎病理类型,比例显著高于主治医师和住院医师(χ^(2)=23.537,P<0.001),其中GLM最常见(55.1%,81/147)。在诊断工作中,78.06%(548/702)病理医师会关注患者临床信息,19.2%(135/702)病理医师对标本进行病原微生物筛查,其中病理特殊染色是最常选用的手段;仅有6.0%(42/702)的病理医师所在医院常规开展组织病原体培养,其中棒状杆菌最常见;11.4%(80/702)的病理医师所在医院常规检测患者血清性激素水平,以催乳素升高最常见;7.1%(50/702)的病理医师所在医院会关注患者自身免疫状态,血清自身免疫抗体阳性但无相关临床表现者多见。在病因认识程度分析,主任医师对GLM病因的了解程度明显优于其他级别的医师(χ^(2)=11.969,P=0.003;P=0.007)。大部分病理医师表示无可参考的GLM病理诊断流程(49.4%,347/702)和病理报告规范(76.4%,536/702)。97.4%病理医师认同制定GLM病理诊断共识的必要性。结论目前GLM病理诊断缺乏规范性、统一性,行业内迫切需要能指导病理医师的GLM病理诊断共识。

两种冰冻切片包埋剂在解吸电喷雾电离质谱成像分析检测中的性能比较

目的评估经羧甲基纤维素(carboxylmethyl cellulose,CMC)包埋、最佳切割温度(optimal cutting temperature,OCT)化合物包埋及OCT清洗处理后,对乳腺癌组织样本解吸电喷雾电离质谱成像分析(desorption electrospray ionization mass spectrometry imaging,DESI-MSI)的潜在影响。方法对同一乳腺癌肿瘤组织,采用直接新鲜冰冻、OCT包埋、CMC包埋、OCT包埋后PBS清洗样本切片并进行DESI-MSI实验。最大强度离子比值用于数据重现性检查,特征离子种类和信号强度用于比较处理方式的影响。结果新鲜冰冻样本连续切片DESI-MSI显示,质量与电荷之比(m/z)为281.25、309.28和279.23的3个离子在肿瘤区域信号检出强度最高,其两两比值变异系数分别为19.61%、20.74%和10.18%。与新鲜冰冻肿瘤组织相比,CMC包埋及OCT包埋后清洗样本检测出的特征离子种类基本无异,而OCT包埋样本检出数目不及新鲜冰冻样本的50%。就信号强度而言,相对新鲜冰冻肿瘤组织,CMC包埋后整体无明显差异,而OCT包埋清洗后大多数特征离子信号强度下降(P<0.05)。结论新鲜冰冻组织和CMC包埋处理样本可用于DESI-MSI常规分析,OCT包埋组织无论是否经PBS清洗,其分析可行性均受到影响。对于体积小、易碎或由于其他问题而需固定的组织切片样本,推荐使用CMC包埋。

乳腺癌Ki-67人工智能自动诊断系统的真实世界应用测试

目的研究人工智能(AI)用于辅助临床乳腺浸润性导管癌(IDC)Ki-67评分的不同方法并比较其结果。方法收集100例真实临床IDC诊断病例,包括HE、免疫组化Ki-67染色的切片和诊断结果。将病理切片扫描成全片数字化图像(whole slide image,WSI),并使用AI对其进行评分。AI评分方式分为两种,一种为AI纯自动计数,使用Ki-67自动诊断的评分系统对WSI进行全片计数;第二种是AI半自动计数,需要人工选择区域计数,然后用智能显微镜进行自动计数。病理医生的诊断结果作为纯人工计数的结果。将全人工(病理诊断结果)、AI半自动、AI全自动此3种计数所得的Ki-67分数进行两两比较,分别按差异高低进行归类,差异高低分为3档:相差≤10%、相差>10%~<30%和相差≥30%,并且使用组内相关系数(intra-class correlation coefficient,ICC)对其进行相关性的评价。结果全自动AI计数1例Ki-67的时间为5~8 min,而半自动AI方法为2~3 min,全人工计数则需要1~3 min。两种AI计数方法相比较,Ki-67分数的相差全部在10%以内(占比100%),ICC指数高达0.992。全人工计数和AI半自动相比,相差≤10%的有60例(占比60%),相差>10%~<30%的例数为37例(占比37%),而≥30%的只有3例(占比3%),ICC指数为0.724;全人工计数和AI全自动相比,相差≤10%的有78例(占78%),相差>10%~<30%的例数为17例(占比17%),而≥30%的有5例(占比5%),ICC指数为0.720。ICC数值示,两种AI方法之间差异不大、可重复性很好,AI和人工计数之间的可重复性可接受。结论AI全自动方法的优势在于更节省人力,病理医生只需在最后核对诊断结果。而半自动的方法更符合临床病理医生的诊断习惯,整体耗时较AI全自动方法少。此外,AI方法虽然可重复性较高,但不能完全取代病理医生,而应作为有力的辅助工具看待。

乳腺小叶肿瘤组织学亚型及其分子病理学研究进展

第5版WHO乳腺肿瘤分类(2019), 将小叶瘤变定义为"起源于终末导管小叶单位(terminal ductal lobular units)失黏附上皮细胞的不典型增生, 伴或不伴有终末导管的派杰样播散"。小叶瘤变包括不典型小叶增生(atypical lobular hyperplasia)和小叶原位癌(lobular carcinoma in situ)。根据细胞形态将小叶原位癌细分为经典型小叶原位癌、旺炽型小叶原位癌和多形性小叶原位癌3种组织学亚型。近年来, 随着分子病理学不断发展, 对组织学形态特征的认识不断深入, 加深了对小叶瘤变及其亚型的研究和分析。本文将对小叶肿瘤各组织学亚型的临床病理学特征和分子病理学等方面进行综述。

宫颈液基细胞学的数字病理图像采集与图像质量控制中国专家共识

病理切片数字化积累了大量的数据,是人工智能辅助病理诊断的重要前提。当前宫颈液基细胞学筛查已成为人工智能病理研发的热点,但国内对宫颈液基细胞学数字病理图像的采集及质量评估,缺乏统一、规范的标准。为促进标准化的宫颈液基细胞学数字病理资源库和数据集的建立及相关人工智能辅助诊断产品的研发,编写组专家经过反复讨论,对宫颈液基细胞学全视野数字图像采集前的玻片评估、采集参数、数字图像的可信度评估及阅片报告等形成此共识。

甲醛固定石蜡包埋标本不同二代测序平台性能比较

目的应用甲醛固定石蜡包埋（FFPE）标本，以相同的建库方法，比较二代测序（NGS）技术Illumina公司的Miseq和Thermo公司的Ion Torrent PGM两个平台的性能和一致性，探讨临床应用价值。方法收集2013年1月至2016年12月的204例肿瘤FFPE标本，包括100例非小细胞肺癌（浙江大学医学院附属第一医院）和104例结直肠癌（四川大学华西医院）。采用相同的病例，一次提取DNA后，相同DNA的量采用相同试剂盒建库，质控合格后分别在Miseq和Ion Torrent PGM平台测序。使用扩增阻滞突变系统（ARMS）PCR法以及Sanger测序对双平台检测不一致的突变进行验证。结果共纳入204个FFPE标本，两个平台共同分析了197个标本。发现Miseq平台测序标本产出的reads数目高于PGM平台（中位数：391 634比298 030，P〈0.01）。与人类参照基因组进行比对，结果显示Miseq平台测序标本的比对率高于PGM平台（中位数100.0%比99.7%，P〈0.01）。Miseq平台测序标本的中位测序深度高于PGM平台（中位数853×比698×，P〈0.01）。两个平台共检测到236个突变，其中221个突变被两者同时检出（一致率93.6%）。Miseq平台比PGM多检出11个突变，而PGM平台比Miseq多检出4个突变。经ARMS－PCR方法及Sanger测序验证，Miseq平台对于低频突变的检测结果更为可靠，两者不一致的主要原因是部分假阴性是由变异频率低于试剂盒报告范围（5%）及石蜡标本保存时间较长导致。结论与PGM平台相比，Miseq平台测序在标本产生的reads数目、比对结果以及覆盖深度方面均表现出了更高的测序质量，且检测结果更为可靠。在临床实践中，应根据标本量和实际的通量需求来选择合适的平台辅助肿瘤分子检测。

基于无监督学习的数字病理切片自动分割方法

目的使用无监督的方式进行图像分割,作为人工标记的一种替代。方法选取了共100张HE染色和巴氏染色切片的全片数字化图像(whole slide image,WSI)数据作为研究和测试的对象,其中乳腺切片70张,肺切片20张,甲状腺切片10张。为了保证数据的多样性,乳腺的切片包含了正常组织、炎症、肿瘤,肺切片取材主要为下叶新生物(包含了炎症和肿瘤),甲状腺为细针穿刺的细胞(均为良性)。每张图像的最大总倍率(原始倍率)均为400倍,文件格式为ndpi。对每张WSI进行人工的标注,每张WSI的标注区域都大于10个视野,标注后的信息将用于有效性的验证。使用基于超像素与全卷积神经网络的算法构建无监督图像分割技术,对没有标记的WSI的任意感兴趣区域(regions of interest,ROI)进行图像分割。与区域邻接图合并的方法进行比较,以欠分割错误差率、边缘召回率和平均交并结果比判定两种方法的分割效果,并比较两种方法的效率。在执行效率的比较中,测试过程包含了超像素的预处理的时间,去掉了加载深度学习引擎的时间。结果对WSI任意ROI区域按纹理和颜色对图像实现了无监督的自动分割,乳腺切片、肺切片和甲状腺切片测试的结果差异小,多次测试的结果稳定,但该方法在对炎症和肿瘤的区分中表现一般。其欠分割错误差率、边缘召回率和平均交并结果分别为19.10%、82.06%和45.06%。区域邻接图合并的方法的欠分割错误差率、边缘召回率和平均交并的结果分别为21.52%、78.39%和44.81%。在GPU模式下整个过程平均耗时为0.27 s,在CPU模式下平均耗时为1.30 s,由于区域邻接图合并的方法没有实现GPU模式,在CPU模式下平均耗时为10.5 s。结论本方法通过简单的人机交互操作得到理想的像素级标注结果,可以有效降低数字病理切片数据标注的成本,比区域邻接图合并的方法在处理图像纹理的方面表现得更好,处理速度更快。

2019版中国乳腺癌HER2检测指南更新解读

自中国《乳腺癌HER2检测指南(2014版)》颁布以来,关于乳腺癌的HER2临床实践及研究出现了不少新的进展。我国乳腺癌HER2检测指南编写组以2014版指南为基础,结合相关领域的更新在本期发布了《乳腺癌HER2检测指南(2019版)》,旨在提高乳腺癌HER2检测和判读的准确性,以更好地适用于临床。本文拟对2019版指南更新的背景及重点更新内容做进一步的解读和讨论。

中国乳腺导管原位癌病理诊断共识(2022版)

乳腺导管原位癌具有独特的临床特征、组织形态学和分子特征。本共识全面阐述了导管原位癌相关生物标志物的临床意义,旨在提高导管原位癌标本取材、病理评估以及相关检测的准确性和可重复性,从而促进导管原位癌病理报告内容的规范化,为临床治疗和预后评估提供可靠依据。

Clinicopathological, immunohistochemical, and ultrastructural study of 13 cases of melanotic schwannoma

Melanotic schwannoma is a rare variant of schwannoma composed of melanin-producing cells with ultrastructural features of schwann cells. The description of the course of the tumors differs somewhat, but it is generally considered as a benign lesion. We investigated the clinicopathologic features, immunophenotypes, and ultrastructural features of 13 patients with nonpsammomatous melanotic schwannoma （NPMS）.