抗EGFR治疗转移性结直肠癌:耐药机制及潜在对策

作为表皮生长因子受体(EGFR)的高效靶向药物,西妥昔单抗和帕尼单抗常用于转移性结直肠癌(mCRC)患者的临床治疗。尽管这些药物取得良好的疗效,但耐药现象也常伴相随。目前,研究人员已经明确了KRAS、NRAS、BRAF突变以及HER2扩增对上述药物疗效的影响,并提出了相应的对策。但EGFR及其配体的异常,PIK3CA、PTEN、TP53、MET、HER3、IRS2、FGFR1和MAP2K1等基因的突变或扩增,胰岛素生长因子-1(IGF-1)的过表达,Bcl-2介导的细胞凋亡调节蛋白(Bim)的低表达,错配修复基因缺陷(dMMR),以及表观遗传不稳定等因素,也可导致mCRC的耐药。尽管耐药的出现具有遗传或表观遗传的异质性,但上述与此有关的分子改变大都集中在某些关键的信号通路上,如RAS/RAF/MAPK通路和PI3K/Akt/mTOR通路。因此,许多研究开始尝试靶向这些信号以期开发出新的治疗方案。本文中,我们对抗EGFR治疗耐药性的产生机制进行了综述,并提出了临床实践中的潜在对策。