脑干背侧迷走神经复合体中星形胶质细胞对食物摄取的调节

随着下丘中与调节能量稳态有关的脑星形胶质细胞信号传导的发现,星形胶质细胞在控制摄食的脑回路中的作用正逐渐被认识。脑干背侧迷走神经复合体(DVC)内的孤束核(NTS)整合了来自内脏的迷走神经传入信息,并起调节摄食的作用。我们假定该核团中的星形胶质细胞对食物摄入做出反应并影响食物摄入。在黑暗期喂食高脂食物12 h的小鼠出现NTS星形胶质细胞活化,表现为与对照饲料喂养的小鼠相比,极后区(AP)邻近的神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)免疫反应性细胞数量增加(65%)和形态复杂性增高。为了检测星形胶质细胞活化对食物摄入的影响,我们使用腺相关病毒(AAV)载体(AAV-GFAPh M3Dq-m Cherry)将设计药物激活的设计受体(DREADDs)导入DVC星形胶质细胞(包括孤束核、极后区和迷走神经背运动核)。使用氯氮平-N-氧化物(0.3 mg/kg)进行化学遗传激活星形胶质细胞使其产生了比平行处理组星形细胞更复杂的形态,并在注射后4 h使动物在黑暗期进食减少84%。与表达AAV-GFAPm Cherry的对照小鼠相比,DVC星形胶质细胞的h M3Dq激活在禁食过夜后仍然减少黑暗期摄食(注射后4 h降低71%)。DREADD介导的星形胶质细胞激活不影响运动功能。DVC中星形胶质细胞的h M3Dq激活引起邻近的摄食神经回路(包括臂旁核)中c-FOS的表达。这表明NTS星形胶质细胞能对急性营养过剩做出反应,参与外周饱腹感信号的整合,并且在其激活后可以减少食物摄入。

星形胶质细胞对炎症刺激的代谢反应受核因子-κB信号传导调控

炎症和新陈代谢与引起细胞代谢变化的炎症刺激有着内在联系,代谢能力进而决定细胞水平炎症反应。尽管外周免疫细胞的特征已较为明晰,但对星形胶质细胞中这些“免疫代谢”反应的了解相对较少。本研究测试了以下假设:核因子-κB(NF-κB)信号驱动的星形胶质细胞炎性反应依赖于糖酵解代谢。我们用小鼠原代皮质星形胶质细胞培养物,以细胞因子ELISA和免疫印迹法来测量炎症反应,评估了星形细胞暴露于脂多糖(LPS)后细胞代谢的变化。结果表明,星形胶质细胞对促炎性刺激在时间上具有明显的代谢适应性:LPS处理3 h可增加糖酵解,但不会改变线粒体代谢;而LPS处理24 h后,我们观察到氧化磷酸化增加,糖酵解能力和葡萄糖摄取减少,部分原因是葡萄糖转运蛋白1的表达降低。用IKK-β抑制剂TPCA-1抑制NF-κB信号传导可防止LPS诱导的糖酵解和氧化磷酸化改变。此外,TPCA-1处理本身即改变了糖酵解和氧化磷酸化而与炎症刺激无关,表明NF-κB信号传导在星形胶质细胞基础代谢的调节中起作用。用2-脱氧葡萄糖抑制糖酵解可显著减弱LPS诱导的细胞因子释放和NF-κB磷酸化,表明完整的糖酵解过程是LPS诱导完全的炎症反应所必需的。总之,本研究数据表明星形胶质细胞对急性LPS的刺激产生免疫代谢反应,这可能代表了神经炎性疾病的潜在治疗靶标。