阿哌沙班vs依诺肝素用于膝关节置换术后血栓预防(ADVANCE-2):随机双盲试验

背景依诺肝素等低分子肝素是预防大关节置换术后静脉血栓形成的首选。阿哌沙班是一种口服活性的Xa因了抑制剂,在预防大关节置换术后静脉血栓形成方面可能有效,而且相对于依诺肝素来说,出血风险较低、用法也较简便。本研究评估选择性全膝关节置换术后卜述药物的有效性和安全性。方法 ADVANCE-2为多中心随机双盲Ⅲ期研究,选择性双侧或单侧全膝关节置换术患者通过交互式中心电话系统进行分组,随机接受阿哌沙班2.5mg每天2次口服(1528例)或依诺肝素40mg每天1次皮下注射(1529例)。随机化方案由Bristol-Myers Squibb随机中心生成,按研究中心和单侧或双侧手术分层,区组大小为4。研究者、患者、统计专家、评判者和指导委员会不知道患者分组情况。阿哌沙班于手术伤口闭合后10～12小时使用,依诺肝素于术前12小时使用;两药均持续用药10-14天,按照计划用药结束时行双侧顺行性静脉造影。主要终点是治疗期间无症状和有症状的深静脉血栓形成、非致死性肺栓塞和全因死亡的复合指标。统计学计划要求在检验阿哌沙班的优效性之前达到非劣效;非劣效检验对意向治疗患者进行分析。本研究在ClinicalTrials.gov备案,备案号NCT00452530。结果接受治疗的3057例患者(阿哌沙班组1528例、依诺肝素组1529例)中,1973例符合主要有效性分析的要求。阿哌沙班组976例和依诺肝素组997例中,报告主要终点的患者分别为147例(15%)和243例(24%)[相对危险度0.62(95%可信区间CI为:0.51-0.74),P<0.0001;绝对危险度下降9.3%(5.8～12.7)]。阿哌沙班组1501例和依诺肝素组1508例中,发生大出血或临床相关非大出血的患者分别为53例(4%)和72例(5%)(P=0.09)。解读全膝关节置换术后次日上午使用阿哌沙班2.5mg每天2次,是依诺肝素40mg/天简便而更有效的口服替代措施,且不会增加出血。