阿尔次海默病tau蛋白异常修饰与其功能的关系

阿尔次海默病易溶型胞浆ｔａｕ和难溶型双螺旋丝中的ｔａｕ均被异常磷酸化和异常糖基化修饰．异常修饰的ｔａｕ丧失其促微管组装活性，用不同蛋白磷酸酯酶对难溶型双螺旋丝中的ｔａｕ去磷酸化处理后可不同程度恢复其促微管组装生物学活性．单纯去糖基化处理只在很小限度恢复ｔａｕ的功能，但去糖基化预处理可增强去磷酸化对ｔａｕ上述活性的恢复．提示：ａｔａｕ的异常磷酸化是导致其功能活性丧失的直接因素，而糖基化修饰可能通过对其结构的影响而间接对ｔａｕ功能活性发挥作用；ｂ蛋白磷酸酯酶可部分抑制和逆转阿尔次海默病的脑病理损伤．

糖苷酶对Alzheimer病神经原纤维缠结结构的影响

内切糖苷酶F／N-糖苷酶F可使Alzheimer病神经原纤维缠结选择性去糖基化。去糖基化作用使神经原纤维缠结的螺旋消失，在电子显微镜下呈直径为（2．5±0．5）nm的线性纤维丝结构，这些线性纤维丝常以束存在。单纯去糖基化作用并不引起tau蛋白从缠结结构的释放量明显增高，但去糖基化处理可明显增高蛋自磷酸酯酶从缠结结构中释放游离tau蛋白。这些结果揭示，tau蛋白的糖基化作用与Alzheimer病患者脑中神经原纤维缠结结构的稳定性有关。

磷酸酶和糖苷酶对Alzheimer神经原纤维缠结的作用

目的 探讨Alzheimer病 (AD)神经原纤维缠结形成的可能机制及逆转AD神经元变性的可能性和途径。方法 去磷酸化 ,去糖基化 ,负染电子显微镜和放免印迹图像定量分析技术。结果( 1)磷酸酶 2A、 2B的去磷酸化作用可使AD神经原纤维缠结中的Ⅱ型双螺旋丝 (PHFⅡ )结构松解 ,释放游离tau蛋白的量比对照组高 2 5 % (P <0 .0 0 1) ,去磷酸化可恢复PHFⅡ tau促微管组装的生物学功能 ;( 2 )糖苷酶的去糖基化作用则使PHFⅡ的螺旋消失 ,在电子显微镜下呈直径 ( 2 .5± 0 .5 )nm的束状线性纤微丝结构 ;( 3 )单纯去糖基化不能明显恢复tau的生物学功能 ,也不促使tau蛋白的释放 ,但去糖基化可使随后的去磷酸化从PHFⅡ结构中释放游离tau蛋白的量增高 3 5 % (P <0 .0 5 )。结论( 1)异常磷酸化可能直接参与AD神经元PHF的形成和tau生物学活性的丧失 ;( 2 )异常糖基化可能通过维持PHF的螺旋结构而使其更为稳定 ;( 3 )磷酸酶可从结构和功能上直接抑制和逆转AD的神经元变性 ,而糖苷酶可促进磷酸酶对AD脑损伤的保护作用。

Alzheimer患者脑中微管相关蛋白tau的异常翻译后修饰

正常人脑中每mol tau蛋白含磷量为2～3mol,而AD患者脑中每mol tau蛋白含磷量为5～9mol,比对照组高2～3倍.AD易溶型异常磷酸化的tau蛋白和神经原纤维缠结中的tau蛋白均被外源凝集素GNA标记,并以强度递降的顺序被MAA,PNA和DSA标记,但不被SNA标记,而正常人脑tau蛋白不与上述任一凝集素反应.结果提示,Alzheimer患者脑中tau蛋白除被异常过度磷酸化修饰外,不同程度地还被甘露糖,末端α-(2-3)连接的半乳糖,末端半乳糖-β-(1-3)-N-乙酰半乳糖胺及半乳糖β-(1-4)-N-乙酰半乳糖胺糖基化修饰.