家族性主动脉瘤／夹层动脉瘤合并动脉导管未闭的遗传机制

目的在16p13-12．1位点20 cm的区域内明确致病基因,了解基因型和临床表型的关系。方法采用双向DNA直接测序法筛选候选基因;运用免疫组化和蛋白免疫印迹法等了解突变基因的表达情况。运用质粒重组及体外表达方法获得野生型和突变型蛋白,使用免疫共沉淀法了解这两者的结合程度。结果在两个家系中发现编码平滑肌肌球蛋白的MYH11基因突变,所有TAAD和PDA患者均为突变基因携带者。在法国家系中发现两个突变。前者为剪切点供体杂合子突变,导致编码71个氨基酸的第32外显子完全缺失:第2个突变为第37外显子上的1个点突变,导致精氨酸变为谷氨酸。在美国家系中发现1个杂合子突变,为第28外显子上编码24个氨基酸的72个碱基缺失。在法国患者的病变动脉标本上运用蛋白免疫印迹法,发现野生型和突变型肌球蛋白蛋白共存,但有异常免疫组化表现。体外实验显示重组野生型和突变型蛋白不能正常结合。结论MYH11基因突变导致家族性TAAD合并PDA,野生型和突变型平滑肌肌球蛋白不能正常结合,推论杂合子突变导致“Dominant-negative”作用。