外周感觉神经元STING/IFN-I信号通路的镇痛机制

干扰素基因刺激蛋白(STING)属于天然免疫调节剂,是免疫和肿瘤领域的明星分子,其在神经系统的功能却尚不明确。研究者发现,外周感觉神经元中STING通过IFN-I信号通路调控疼痛。结果如下:(1)在正常小鼠鞘内注射STING激动剂可明显提高痛阈,产生镇痛作用,但不影响运动。在慢性疼痛模型(包括骨癌痛和神经病理性疼痛),激活STING通路同样产生明显的镇痛作用,并且无明显的不良反应(如耐受和运动障碍);(2)激活STING可以引起DRG组INF-I的增加。这种现象在STING-gKO和STING-cKO(Sting1fl/fl;Nav1.8-cre)小鼠不存在。IFN-I的受体IFNAR1在感觉神经元中大量表达。IFN-I可以直接减弱伤害感受神经元的兴奋性,最终实现镇痛。由此可以得出,STING激动剂的镇痛作用是通过IFN-I来实现的;(3)研究者在非人灵长类动物-猕猴上也验证了STING激动剂的镇痛作用。猕猴鞘内注射ADU-S100可以显著提高痛阈、并增加脑脊液IFN-I的水平。IFN-I可以明显降低DRG神经元的兴奋性。因此,该研究揭示了STING/INF-I信号通路的镇痛作用,将为神经免疫调节和镇痛,尤其为既有抗癌又有缓解癌痛药物的研发提供科学依据。

初级感觉神经元STING通过IFN-Ⅰ信号通路控制伤害性感受

天然免疫调节因子STING是机体响应自身和病原微生物DNA的关键感受器,能够通过诱导IFN-I和其他细胞因子来促进机体免疫细胞对病原体和肿瘤细胞进行清除,因此STING激动剂已成为癌症免疫治疗的辅剂。疼痛由外周伤害性神经元传导,能够提醒机体潜在伤害性刺激(包括病原微生物和癌细胞)的存在,促使机体提前采取防御措施。杜克大学纪如荣教授团队研究发现STING是伤害性感受的关键调控因子,主要通过调节伤害性感受器中的IFN-I信号来发挥功能。缺失STING或者IFN-I信号的小鼠有痛敏反应,并且伤害性感受器的兴奋性增强。相反,在小鼠和非人类灵长类动物中鞘内激活STING能产生强烈的镇痛作用,并快速抑制小鼠、猴子和人类伤害性感受器的兴奋性,进一步的研究发现STING的镇痛作用受IFN-Is控制。该研究揭示了STING-IFN-I信号轴是生理条件下伤害性感受形成的关键因素,并有望成为治疗慢性疼痛的新靶点。

直立性血压变化不影响强化降压后的认知结局

直立性血压变化对强化降压的患者认知结局的影响尚不清楚。本研究旨在评估直立性血压变化是否改变血压干预对认知的影响。方法:本研究分析了参与收缩压干预试验降低高血压患者记忆和认知(systolic blood pressure intervention trial memory and cognition in decreased hypertension)研究中的8547例受试者资料。应用基于Cox模型的限制性立方样条曲线评估直立性血压改变与发生认知结局的关联性。

高血压患者血清磷酸盐与新发高尿酸血症风险的关系

血清磷酸盐与新发高尿酸血症的关系仍不确定。该研究对中国脑卒中一级预防试验(China stroke primary prevention trial,CSPPT)的尿酸亚组研究进行事后分析,旨在评估血清磷酸盐与新发高血尿酸症的风险之间的关系。研究包括基线尿酸水平正常(<357μmol/L)的参与者共10612人。主要观察指标是新发高血尿酸症,其定义为男性血尿酸浓度≥417或女性≥357μmol/L。在中位数为4.4年的随访期间,1663名(15.7%)参与者发生了新发高尿酸血症。