他汀、高密度脂蛋白胆固醇与冠状动脉粥样硬化消退

背景：他汀类药物可以降低低密度脂蛋白胆固醇（low—density lipoprotein cholesterol，LDL—C）水平并减缓冠状动脉粥样硬化的进展。然而，对于他汀类药物所致高密度脂蛋白胆固醇（high—density lipoprotein cholesterol，HDL—C）变化与疾病进展的关系，目前仍无相关数据描述。目的：了解LDL—C和HDL—C水平变化与动脉粥样硬化的相互关系。设计、地点及患者：对4项前瞻性随机试验（1999～2005年在美国、北美、欧洲和澳大利亚进行）的原始数据进行事后分析。其中1455例经血管造影证实的冠心病患者在接受他汀治疗（18个月或24个月）时进行了系列血管内超声扫描。所有超声分析均在相同的核心实验室中进行。主要观测指标：脂蛋白水平变化与冠状动脉粥样斑块体积的相互关系。结果：他汀治疗期间，LDL—C平均（SD）水平从124．0（38．3）mg,／dL（3．2[0．99]mmol／L）降至87．5（28．8）mg,／dL（2．3[0．75]mmol／L）（下降23．5％；P〈0．001），HDL—C水平从42．5（11．0）mg／dL（1．1[0．28]mmol／L）升至45．1（11．4）mg／dL（1．2[0．29]mmol／L）（上升7．5％；P〈0．001）。LDL—C与HDL—C比值从平均（SD）3．0（1．1）降至2．1（0．9）（下降26．7％；P〈0．001）。这些变化同时伴随平均（SD）百分粥样斑块体积的增加（从39．7％[9．8％]增至40．1％[9．7％]）（增加0．5％[3．9％]；P=0．001）以及平均（SD）总粥样斑块体积的减小（2．4[23．6]mm^3；P〈0．001）。在单变量分析中，LDL—C、总胆固醇、非HDL胆固醇、载脂蛋白B以及载脂蛋白B与载脂蛋白A-1比值平均水平和治疗引起的变化与动脉粥样硬化进展速率显著相关，而治疗所致HDL—C变化则与动脉粥样斑块体积负相关。在多变量分析中，平均LDL—C水平（β系数，0．11[95％可信区间，0．07～0．15]）以及HDL—C升高（β系数，-0．26[95％可信区间，-0．41--0．10]）依然为动脉粥样硬化消退的独立预测因子。动脉硬化显著消退（动脉粥样斑块体积减少≥5％）见于治疗期间LDL—C水平低于均值（87．5mg／dL）和HDL—C升高百分比大于均值（7．5％；P〈0．001）的患者。临床事件的发生未见显著差异。结论：在LDL—C显著降低以及HDL上升〉7．5％时，他汀治疗与冠状动脉粥样硬化消退相关。这些结果提示他汀治疗的获益源自致动脉粥样硬化脂蛋白的降低以及HDL．C的升高。尽管血脂水平的这些变化与动脉粥样硬化消退相关，但是后者是否可以转化为临床事件的显著减少，并改善临床预后仍有待进一步研究确定。

强效高选择性PPAR-α激动剂对致动脉粥样硬化性血脂紊乱或高胆固醇血症患者的影响—两项随机对照试验

背景：贝特类药物是一种较弱的过氧化体增殖物激活型受体仪（peroxisome proliferators-activated receptor-α，PPAR-α）激动剂。目前尚无有关效果更强、选择性更高的相关制剂的报道。 目的：研究PPAR-α激动剂LY518674的安全性和疗效。设计、地点及参试者：开展两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，其中一项针对高甘油三酯及低HDL-C血症患者（致动脉粥样硬化陛血脂紊乱），另一项针对高LDL-C患者（即高胆固醇血症）。2005年8月至2006年8月，参与血脂紊乱研究的研究人员在美国医疗中心随机入选309例患者，参与高胆固醇血症研究的研究人员入选304例患者。干预：在血脂紊乱研究中，患者服用安慰剂、非诺贝特（200mg）或LY518674（10μg、25μg、50μg或100μg），共12周。在高胆固醇血症研究中，患者首先服用安慰剂或阿托伐他汀（10mg或40mg）4周，然后服用安慰剂或LY518674（10μg或50μg）12周。主要观测指标：血脂紊乱研究的观测指标为HDL-C和甘油三酯变化的百分比，高胆固醇血症研究的观测指标为LDL-C变化的百分比。 结果：血脂紊乱研究显示，LY518674（25μg）和非诺贝特分别使HDL—C水平增加5．9mg／dL和5．5mg／dL（15．8％和14．4％）（与安慰剂相比P值均≤0．001，组间比较P：0．79）。更高剂量的LY518674对HDL．C水平的影响不大。LY518674可使甘油三酯水平降低97．3～114．5rag／dE（34．9％～41．7％），与非诺贝特效果相似。LY518674可使LDL—C水平呈剂量依赖性升高，100μg LY518674可使LDL—C升高20．4mg／dL（19．5％），而非诺贝特仅使LDL-C升高0．3mg／dL（2．3％）。非诺贝特和LY518674（50μg和100μg）均可增加血清肌酐值（与安慰剂相比P≤0．001），分别有38％和37．3％的患者肌酐值超出正常范围。非诺贝特还可增加磷酸肌酸激酶水平（与安慰剂相比P=0．004），LY518674则无此反应。高胆固醇血症研究显示，LY518674（10μg或50μg）可使LDL—C降低21．4～26．0mg／dL（13．2％～15．8％），使甘油三酯降低约37％，使HDL-C升高6．3～6．7mg／dL（12．5％～15．0％）。当与阿托伐他汀合用时，LY518674可使HDL．C变化-0．7～6．2mg／dL（-0．6％～11．9％），使甘油三酯显著降低，但对LDL—C无明显的进一步降低作用。 结论：在血脂紊乱患者中，LY518674和非诺贝特可降低甘油三酯水平，升高HDL-C水平，但同时也增加血清肌酐水平。与非诺贝特不同，LY518674还可升高LDL-C水平。在高胆固醇血症患者中，LY518674可降低甘油三酯水平，升高HDL-C水平，但与阿托伐他汀合用时并不能进一步降低LDL—C水平。非诺贝特和LY518674的安全陛均需进一步观察。