AK-HER2与参照药治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效、体内代谢特征、安全性和免疫原性比较:一项多中心、随机、双盲Ⅲ期等效性临床试验

背景与目的:针对人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性转移性乳腺癌患者,曲妥珠单抗治疗能够延长患者总生存期,显著改善患者预后,但是原研曲妥珠单抗价格较高。生物类似药理论上具有相当的疗效和安全性。本临床试验旨在评估曲妥珠单抗生物类似药AK-HER2与原研曲妥珠单抗在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效、药代动力学、安全性和免疫原性。方法:这项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验在中国43个分中心开展。本研究遵从研究方案、赫尔辛基宣言阐明的伦理学原则和药物临床试验质量管理规范,获得医院医学伦理委员会批准,临床试验注册机构为国家药品监督管理局(临床试验批件号为2015L04224,临床试验登记号为CTR20170516)。在入组前获得了受试者的书面知情同意书。入组患者随机分配至AK-HER2组与对照组,分别接受AK-HER2或原研曲妥珠单抗(赫赛汀®,初始负荷剂量8 mg/kg,维持剂量6 mg/kg,每3周为1个治疗周期,总治疗时间为16个周期)与多西他赛(剂量75 mg/m2,治疗持续至少9个周期)联合治疗。本临床试验主要研究终点是第9个周期AK-HER2组与对照组的客观缓解率(objective response rate,ORR)。次要疗效终点包括ORR16、疾病控制率(disease control rate,DCR)、临床获益率(clinical benefit rate,CBR)、无进展生存期(progression-free survival,PFS)和1年生存率。本研究在第6个周期用药后,随机选择100例受试者(AK-HER2组∶对照组=1∶1)进行血样采集,采集时间点分别为输注45 min时(即给药结束)、给药结束后第4、8、24、72、120、168、336、504 h。采集后血样进行PK参数(PK parameter set,PKPS)分析。其他评估指标包括安全性和免疫原性评估。结果:2017年9月—2021年3月期间共有550例HER2阳性转移性乳腺癌患者入组该临床试验。AK-HER2组(n=275)和对照组(n=272)的ORR9分别为试验组受试者(n=237)达CR或PR的有129例,ORR9为54.4%,对照组受试者(n=241)达CR或PR的有134例,ORR9为55.6%。AK-HER2组与对照组的ORR9比率为97.9%[90%置信区间(confidence interval,CI):85.4%~112.2%,P=0.784]差异无统计学意义。在所有次要疗效终点中,两组均未观察到差异有统计学意义。本研究进行了AK-HER2组和对照组药代动力学(pharmacokinetics,PK)参数的均值比值分析,结果显示,两种药物的药代动力学特征相似。原研曲妥珠单抗治疗导致药物减量或暂停的治疗期间出现的不良事件(treatment emergent adverse event,TEAE)发生率,AK-HER2组为3.6%(10例),对照组为8.1%(22例),两组差异有统计学意义(P=0.027)。AK-HER2组发生率较对照组明显减少,其余组间差异均无统计学意义。抗药抗体(anti-drug antibody,ADA)与中和抗体(neutralizing antibody,NAB)阳性率组间差异均无统计学意义(P=0.385和P=0.752)。结论:在HER2阳性转移性乳腺癌患者中,AK-HER2与参照药原研曲妥珠单抗的疗效、药代动力学、安全性和免疫原性相当。

RPS6亚基肽段抑制S180肿瘤细胞的分子机制

为探究核糖体蛋白RPS6亚基肽段对S180肿瘤细胞基因表达的影响及抑制肿瘤细胞的关键分子和信号通路,以S180荷瘤小鼠为模型,用RPS6亚基肽段处理S180荷瘤小鼠,对S180肿瘤细胞进行Illumina测序获得差异表达的基因,并对这些差异基因进行GO和KEGG分析。基因表达结果显示,RPS6亚基肽段会导致mt-Cytb、mt-Nd1、Rpl13基因表达降低,阻碍S180肿瘤细胞的氧化磷酸化过程。GO分析结果显示,RPS6亚基肽段抑制肿瘤细胞关键门类集中于质膜和质膜外侧组成成分的变化及免疫反应调节和免疫细胞的激活。差异基因结果显示,RPS6亚基肽段通过增强PRL/PRLR信号,上调Uchl1基因表达,诱导肿瘤细胞周期停滞。KEGG通路富集分析结果显示,穿孔素(PRF1)和颗粒酶B(GZMB)表达诱导细胞凋亡,同时自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)介导的细胞毒性与NF-κB信号通路信号增强,IFN-γ和TNF-α表达上调共同参与RPS6亚基肽段作用下的S180肿瘤细胞凋亡,抑制S180肿瘤细胞增殖。RPS6亚基肽段导致S180肿瘤细胞细胞周期停滞,并诱导自然杀伤细胞介导的细胞毒性及NF-κB信号通路的上调导致S180肿瘤细胞凋亡,为RPS6亚基肽段在抗肿瘤研究的应用提供一定的理论依据。

拟建的青海化隆国家地质公园地质遗迹特征及评价

建立国家地质公园是保护地质遗迹、促进黄河流域生态保护与高质量发展的有效途径之一,而地质遗迹的调查与评价又是地质公园规划与建设的重要基础。青海省化隆县地处青藏高原东北缘,黄河流经该县168 km,具有丰富的黄河文化遗存,但地质遗迹资源能否达到建设地质公园的要求尚不清楚。本文在地质遗迹调查的基础上,采用专家打分及层次分析法,对化隆县地质遗迹的价值进行定量评价,初步确定了拟建的化隆国家地质公园的边界范围。园区内地质遗迹共计40处,涵盖6大类,9类20亚类,其中包括2处世界级地质遗迹组合、6处国家级地质遗迹。拉脊山早寒武世缝合带、西宁群—化隆岩群角度不整合等地质遗迹,具有原特提斯洋演化、青藏高原隆升等重要的科学价值及国际对比意义。化隆县地质遗迹种类丰富、特征明显、价值极高且保存完好,具备良好的建设国家地质公园的资源禀赋,拥有申报联合国教科文组织世界地质公园的潜力。本研究不仅为化隆国家地质公园的申报及建设提供了科学依据,也为黄河流域具有国际影响力的文化旅游带的打造提供了参考。

青海化隆县独特的峡谷丹山地貌景观及其科学价值

“峡谷丹山”是内外地质营力共同作用而形成的多成因地貌组合,不仅具有非常高的景观价值,而且具有重要的科学价值。青海省化隆县拉木峡为黄河一级支流,发育典型的角度不整合和丹霞地貌,因而成为青藏高原隆升和黄河形成演化研究的良好区域。以该地貌组合类型的形态特征、成因机制及形成年代研究为目标,采用野外地质调查等方法,对组成峡谷的岩石及地层、构造背景开展研究,系统总结与分析拉木峡地貌景观的形成动力和演化过程,进而探讨其对青藏高原隆升及黄河演化的指示意义。拉木峡由约900 Ma前的新元古代化隆岩群片麻岩及角度不整合于其上的约54 Ma前的新生代古近纪西宁群红色砂砾岩层组成。约8 Ma前青藏高原快速隆升,丹霞地貌雏形开始形成。自1.1 Ma黄河贯通化隆盆地后,受拉木峡流水强烈侵蚀下切和重力崩塌的持续作用,发育“峡谷丹山”地貌组合景观。峡谷险峻幽深、丹霞栩栩如生,成为极具典型性、独特性和稀有性的国家级地质遗迹,对青藏高原隆升、黄河形成演化和新生代气候环境的研究具有重要价值。

地质文化的价值及内涵挖掘:以青海省化隆县阿河滩地质文化村为例

地质文化村建设正在全国各地如火如荼开展,但指导其建设的理论基础迄今尚不明晰,尤其是村落的地质文化内涵未得到充分挖掘和展示。因此,地质文化内涵的挖掘成为地质文化村建设中亟待解决的难题。青海省化隆县阿河滩地质文化村于2022年成为黄河流域和青海省第一个三星级地质文化村,在地质文化内涵挖掘和乡村文化振兴的立体空间拓展方面,开展了有益的尝试并取得良好效果。本文在对该村黄河河流阶地、古泉、古城、空心古榆树等地质和人文遗迹开展调查评价、深入挖掘村落地质文化内涵的基础上,总结了地质文化的定义、价值及内涵挖掘的方法,提出地质文化是开展地质文化村建设的理论基础。地质文化指人类认识、适应、利用和改造地球过程中创造的所有物质与精神财富;其内涵挖掘聚焦地质演化与人类文明发展间的联系,重建村落地质演化史与人地和谐发展史;并借助地质文化村内科普解说系统向公众展示。本文旨在通过对地质文化内涵及其挖掘方法的系统总结,为全国地质文化村的发展与建设提供借鉴。

扩散加权成像预测Ki-67高表达HER-2阳性乳腺癌新辅助化疗后Ki-67降级的价值

目的 探讨扩散加权成像表观扩散系数(ADC)值预测Ki-67高表达人表皮因子受体-2(HER-2)阳性乳腺癌新辅助化疗(NAC)后Ki-67降级的价值。资料与方法 回顾性分析2018年1月—2021年8月宁夏医科大学总医院经病理证实的32例浸润性HER-2阳性乳腺癌的MRI和Ki-67表达资料,所有患者均在NAC前和NAC 4周期完成后1周内行扩散加权成像,并于NAC 6周期全部结束后获得手术病理结果。测量NAC前、后病灶最小ADC值(ADC_(前)、ADC_(后)),并计算ADC的变化值(△ADC)和变化率(△ADC%)。将Ki-67由高表达(>20%)转为低表达(≤20%)定义为Ki-67降级,比较Ki-67降级组和Ki-67未降级组ADC_(前)、ADC_(后)、△ADC和△ADC%值的差异。应用受试者工作特征曲线确定ADC Ki-67降级的最佳临界点,分析ADC与Ki-67降级的相关性。结果 Ki-67降级组病理完全缓解18例,病理非完全缓解3例;Ki-67未降级组病理完全缓解0例,病理非完全缓解11例;Ki-67降级与病理完全缓解呈明显正相关(r=0.821,P<0.01)。Ki-67降级组和未降级组ADC_(后)、△ADC和△ADC%比较,差异均有统计学意义(t=4.816、5.017、4.275,P均<0.01)。当曲线下面积为0.885,最佳临界点取0.46×10^(-3) mm^(2)/s,△ADC值诊断Ki-67降级的敏感度为95.24%,特异度为90.91%。ADC_(后)、△ADC和△ADC%与Ki-67降级呈负相关(r=-0.670、-0.634、-0.613,P均<0.01),ADC_(前)与Ki-67降级无明显相关性(r=0.171,P>0.05)。结论 HER-2阳性乳腺癌NAC后Ki-67降级组较未降级组更易获得病理完全缓解。ADC相关参数与HER-2阳性乳腺癌NAC后Ki-67降级具有相关性,可以预测NAC后肿瘤细胞增殖活性的变化趋势。

转录组分析sgf73基因缺失对粟酒裂殖酵母生长代谢影响的分子机制

为研究粟酒裂殖酵母sgf73基因缺失后的关键基因和关键代谢通路,采用RNA-Seq测序技术对野生型酵母菌株及sgf73基因缺陷型菌株进行测序及生物信息学分析,并进行GO和KEGG功能富集分析.结果表明:sgf73基因缺陷型菌株中高表达基因有1834个,极高表达基因有6个,且有1714个差异表达基因,包括934个上调基因,780个下调基因;sgf73基因敲除导致细胞代谢和跨膜转运过程异常变化;MAPK信号通路中参与周期调控cki1,cki2和cdc25基因的下调导致sgf73Δ菌株有丝分裂时间延长;调控细胞骨架rgf2,rho1和stt4基因的下调导致sgf73Δ菌株肌动蛋白环收缩异常.

长沙圭塘河绿道环境对居民休闲体力活动的影响研究

城市绿道是重要的绿色基础设施,是为居民提供活动的线性公共空间。以长沙市圭塘河绿道为例,为了促进居民在城市绿道进行休闲体力活动,研究城市绿道环境(景观环境和基础设施环境)对居民休闲体力活动的影响,通过问卷访谈收集了受访者社会人口基本特征、体力活动情况和圭塘河绿道环境变量,运用多元线性回归模型探究圭塘河绿道环境对居民休闲体力活动的影响。结果显示:圭塘河绿道景观环境中植被种类丰富度和层次感与植被景观美感度显著影响居民体力活动水平;圭塘河绿道基础设施环境中休息座椅及观景设施数量和位置与垃圾桶数量与设立位置显著影响居民体力活动水平;进行剧烈活动的居民比进行轻度活动和中度活动的居民对景观环境和基础设施环境需求更强烈。在研究结果的基础上,为促进居民休闲体力活动,提出了城市绿道空间优化的建议。

BRI:A Source of Growth Momentum

TEN years ago,Chinese President Xi Jinping first proposed building the Silk Road Economic Belt while addressing the Nazarbayev University in Kazakhstan on September 7,2013.In the following decade,this proposal was translated into action.The Belt and Road Initiative(BRI)took shape and expanded across the world,injecting new life into a millennia-old trade passage.

A Valuable Collaboration Platform

Chinese President Xi Jinping proposed the joint construction of the Silk Road Economic Belt in September 2013 in Kazakhstan,and the 21st Century Maritime Silk Road in the following month in Indonesia,together known as the Belt and Road Initiative(BRI).In a decade,the BRI has become a reality,reviving the ancient Silk Roads.

转录组分析探讨揭示羊肚菌多糖ME-X抗S180肿瘤的分子机制

【目的】为探究羊肚菌多糖(ME-X)对S180肿瘤细胞抑制作用及其基因表达的影响,探索ME-X抑制小鼠S180肿瘤表型下潜在的作用分子及主要信号通路。【方法】以S180肿瘤小鼠为模型,先进行ME-X体内抑制小鼠S180肿瘤试验,再结合RNA-Seq测序技术对体内试验组中小鼠的S180肿瘤细胞进行测序并对得到的数据进行生物信息学分析。【结果】羊肚菌多糖(ME-X)和甘露聚糖肽(mannatide)一样能够极显著(P<0.01)抑制小鼠S180肿瘤的生长,其抑瘤率可达53.81%。差异表达基因(differential expressed genes,DEGs)分析结果显示羊肚菌多糖抑制S180肿瘤的关键基因主要富集在PI3K-AKT信号通路中,该通路中的成纤维细胞生长因子(Fgf10)、成纤维细胞生长因子受体(Fgfr2)、细胞因子受体(Prlr、Ghr、I12rb)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(Pck1)等多个基因显著上调。【结论】羊肚菌多糖(ME-X)可能通过PI3K-AKT信号通路调控S180肿瘤细胞代谢、迁移、细胞周期等进程达到抑制S180肿瘤的目的,为羊肚菌多糖抑制肿瘤分子机制研究提供可参考的理论依据。

甲磺酸阿帕替尼通过Erk1/2信号通路抑制乳腺癌细胞增殖机制研究

目的探讨甲磺酸阿帕替尼抑制乳腺癌细胞增殖的生物学行为及调控Erk1/2信号通路的分子机制。方法体外培养乳腺癌MDA-MB-231细胞,CCK-8法检测细胞增殖。流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期分布;激光共聚焦显微镜观察细胞自噬体形成情况。Western blotting法检测凋亡、自噬及Erk1/2信号通路相关蛋白表达。结果阿帕替尼作用乳腺癌细胞24、48和72 h的IC 50分别为(50.13±0.24)μmol/L、(38.42±0.24)μmol/L和(25.13±0.24)μmol/L。MDA-MB-231细胞凋亡率随阿帕替尼浓度的增加而逐渐升高(P<0.001),凋亡相关蛋白cleaved-PARP1、caspase-3、cleaved-caspase-3表达量逐渐降低(P<0.001);且阿帕替尼组细胞主要阻滞在G 0/G 1期(P<0.001)。阿帕替尼组LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白表达和P62蛋白表达较空白对照组升高,同时Beclin1蛋白表达较空白对照组降低(P<0.05)。而加入自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)后,MDA-MB-231细胞凋亡率增加,cleaved-caspase-3蛋白表达升高(P<0.05)。生物信息学分析揭示了阿帕替尼作用靶点VEGFR-2和MAPK信号通路之间的分子相互作用。Western blotting结果显示,阿帕替尼组p-Erk1/2蛋白相对表达量降低(P<0.05);而3MA+阿帕替尼组p-Erk1/2蛋白表达量较阿帕替尼组进一步下降(P<0.05)。此外与阿帕替尼组比较,PD98059+阿帕替尼组p-Erk1/2表达量升高(P<0.05),而Erk1/2、cleaved-caspase3、PARP1蛋白表达量和自噬蛋白LC3Ⅱ/LC3Ⅰ相对表达量降低(P<0.05)。结论阿帕替尼通过抑制Erk1/2信号通路诱导MDA-MB-231细胞凋亡,促进细胞自噬。

慢病毒介导的Aurora A基因沉默对人胃癌细胞迁移及侵袭的影响

目的探讨Aurora A基因在人胃癌侵袭、转移中的作用。方法采用慢病毒感染的方法沉默胃癌SGC-7901细胞Aurora A基因,以细胞划痕实验、迁移实验(Transwell小室)及侵袭实验检测基因沉默后对细胞胃癌细胞迁移和侵袭转移能力的影响。结果 Aurora A基因沉默后的胃癌SGC-7901细胞组24h迁移率和转移细胞及48h侵袭转移细胞数[(0.40±0.03)%、(143.00±4.21)个、(89.00±6.13)个]均低于感染了空载体的胃癌SGC-7901组[(0.51±0.05)%、(171.00±2.11)个、(108.00±4.39)个](P均<0.05)。结论下调胃癌细胞Aurora A基因表达可降低细胞迁移、侵袭转移能力。

乐山嘉州绿心公园巨桉感染焦枯病的调查

桉树焦枯病(Eucalyptus dieback)是一种由真菌引起的威胁桉树健康的重要病害,影响植株生长,可带来严重的经济损失。文章针对乐山市绿心公园巨桉焦枯病感染情况进行普查,走访巨桉林35处,叶部病害危害程度为轻度的有17处,占48.57%;中度17处,占48.57%;重度1处,占2.86%。枝梢病害危害程度为轻度的有30处,占85.71%;中度5处,占14.29%。树干为轻度危害的有34处,占97.14%;中度1处,占2.86%。调查表明乐山市绿心公园巨桉焦枯病感染较为严重的是绿心路小环线。

晚期结直肠癌患者血液中氟尿嘧啶浓度的检测与疗效及预后的关系

目的晚期结直肠癌患者使用氟尿嘧啶（5－FU）化疗后，检测其血液中5－FU的浓度，探讨晚期结直肠癌患者采用5－FU化疗后血药浓度的不同与化疗疗效、肿瘤反应、毒副作用和生存情况的关系。方法2014年1月至2016年12月在宁夏医科大学总医院接受治疗的174例晚期结直肠癌的患者，静脉滴注5－FU后18～24 h抽取患者静脉血，采用纳米增强免疫比浊法检测患者血液中5－FU浓度，5－FU的靶向药时AUC范围为20～30 mg·h/L，根据5－FU血药浓度的不同将患者分为高于靶向范围组，低于靶向范围组及靶向范围组，同时记录患者临床特征、化疗疗效及毒副反应、生存情况；采用Logistic观察患者不同浓度范围组别与其临床特征之间的关系，采用卡方检验对于三组疗效及毒副作用进行统计学比较，采用Kaplan－Meier法绘制生存曲线，及采用对数秩和检验进行生存曲线比较。结果患者输注氟尿嘧啶后在相同时间段抽血检测氟尿嘧啶浓度，其药时AUC差异很大，为2.267～31.06 mg·h/L，中位药时AUC是15.368 mg·h/L，最高药时AUC（31.06 mg·h/L）是最低药时AUC（2.267 mg·h/L）的13.7倍，发现氟尿嘧啶与患者临床指标的关系如下：（1）临床特征：患者输注5－FU后其血药浓度不同，与患者术前癌胚抗原（CEA）情况（r＝0.318，P〈0.05）、表皮生长因子受体（EGFR）（r＝0.558，P〈0.05）、淋巴结（LN）转移状况（r＝0.325，P〈0.05）、转移器官数目有关（r＝0.404，P〈0.05）。（2）化疗效果：不同浓度范围组别之间化疗效果有统计学差异（χ^2＝6.78，P〈0.05），靶向范围组患者化疗效果较低于靶向范围组好，差异有统计学意义（χ^2＝2.030，P〈0.05）。（3）毒副反应：高于靶向范围组患者毒副反应较低于靶向范围组及靶向范围组高，差异有统计学意义（χ^2＝2.01，P〈0.05）。（4）生存期：靶向范围组患者生存期较低于靶向范围组好，差异有统计学意义（χ^2＝7.263，P〈0.05）。结论晚期结直肠癌患者检测5－FU血药浓度，对结直肠癌患者的疗效、毒副反应及预后有一定的预测价值。