TAT-Gap19通过抑制啮齿动物星形胶质细胞的连接蛋白43半通道发挥抗惊厥作用

越来越多的证据表明,星形胶质细胞连接蛋白43(Cx43)信号在癫痫中发挥至关重要的作用。但是,由于通过实验方法鉴别Cx43间隙连接通道(GJCs)和半通道(HCs)的技术尚不成熟,导致目前尚无法确定哪个通道在癫痫的发生中发挥更重要的作用。因此,本研究观察TAT-Gap19(Cx模拟肽)是否通过抑制Cx43半通道而非Cx43间隙连接通道影响实验诱导的啮齿动物癫痫发作。急性海马切片小鼠染料摄取实验表明,星形胶质Cx43半通道响应化学惊厥毛果芸香碱的作用而开放,并且可被TAT-Gap19抑制。体内实验中,毛果芸香碱诱导的癫痫发作及相伴随的D-丝氨酸微透析液的增长水平被Cx43半通道的抑制所抑制。此外,TAT-Gap19的抗惊厥作用被外源性D-丝氨酸给药逆转,这表明,抑制Cx43半通道可以通过降低细胞外D-丝氨酸水平来防止癫痫发作。抑制Cx43半通道的抗惊厥特性在电癫痫小鼠模型(如急性6 Hz难治性癫痫发作模型和慢性6 Hz角膜点燃模型)中得到了进一步的证实。总而言之,这些结果表明,Cx43半通道在癫痫发作中可以起到一定作用,并且有成为癫痫治疗中新型用药靶点的潜力。