脑内不受阿片耐受影响的胆碱能镇痛环路

慢性疼痛对病人自身和社会都是一种沉重的负担。尽管阿片类药物可以有效地缓解疼痛,但其显著的不良反应限制了临床应用。为寻找新的疼痛调控机制,该研究探讨了腹外侧导水管周围灰质(ventrolateral periaqueductal gray,vlPAG)中的胆碱能信号在下行疼痛调控中的作用。慢性疼痛状态下vlPAG中乙酰胆碱的释放减少。在阿片耐受的情况下,脑桥脚被盖核至vlPAG的胆碱能投射环路的激活仍可通过α7烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors,nAChRs)来缓解疼痛。激活α7 nAChRs或刺激内源性乙酰胆碱释放,能够通过Ca2+以及过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferatoractivated receptorα,PPARα)依赖的信号抑制vlPAG神经元的活动。在体双光子成像显示,慢性疼痛诱发vlPAG神经元集群的异常兴奋,且α7 nAChRs介导的神经元抑制在阿片耐受状态下仍具有镇痛作用。靶向该胆碱能环路机制缓解疼痛与阿片耐受、奖赏或戒断症状无关,从而凸显了其潜在的临床意义。