脑损伤触发细胞类型特异性和时间依赖性内质网应激反应

未折叠蛋白反应(UPR)是一种通过协调蛋白质稳态以响应内质网(ER)应激来维持细胞活力的信号转导网络。当适应性反应未能改善蛋白质稳态时,UPR也会引发细胞死亡。尽管越来越多的证据表明UPR在神经退行性疾病和脑损伤中发挥作用,但我们对在神经病理学条件下如何诱导ER应激的理解是有限的。我们使用ER应激激活指示剂(ERAI)小鼠研究了脑损伤后ER应激反应的细胞和时间特异性模式,这让我们能够通过剪接的XBP-1与绿色荧光蛋白(GFP)Venus变体融合蛋白增强的荧光来监测体内的UPR。在ERAI小鼠皮质刺伤后的整个观察期间(受伤后6 h~7 d),同侧皮质的GFP信号和GFP+细胞数量增加,证实了UPR的发生。脑损伤后早期(从6 h起)在受损神经元中即观察到了GFP信号。然而,非神经元细胞(主要是内皮细胞,其次是星形胶质细胞)在脑损伤后占GFP+细胞的大部分。在局灶性脑缺血的小鼠模型中观察到了类似的结果。这些发现表明,UPR在神经元和非神经元细胞中的激活,尤其是内皮细胞和星形胶质细胞,可能在急性脑损伤中发挥重要作用,并可能成为其潜在的治疗靶点。