星形胶质细胞中连接蛋白43在肌萎缩侧索硬化中促发运动神经元毒性

肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种神经退行性疾病,其特征是中枢神经系统中运动神经元的进行性丧失。星形胶质细胞在ALS的疾病进程中起重要作用。星形胶质细胞通过缝隙连接蛋白家族,如连接蛋白(Connexin,Cx)互相连接。Cx43是中枢神经系统中保持稳态的主要星形胶质细胞连接蛋白。在病理状态下,连接蛋白的表达和功能发生改变。本文发现,在ALS中Cx43异常增高是星形胶质细胞介导的毒性作用机制之一。笔者观察到,在ALS SOD1^(G93A)小鼠模型的疾病进程中,Cx43表达进行性增高。尤其是,在ALS患者的运动皮质和脊髓也能检测到Cx43增高。从SOD1^(G93A)小鼠中分离的星形胶质细胞,与人诱导多能干细胞衍生的星形胶质细胞一样,都检测到Cx43蛋白增高,且为独立于神经元共培养的内源性现象。与对照的星形胶质细胞过表达的野生型SOD1(SOD1^(WT))相比,SOD1^(G93A)星形胶质细胞中增高的Cx43表达可产生重要的功能性影响。本文发现,SOD1^(G93A)星形胶质细胞表现出缝隙连接偶联增强,半通道介导活动升高,细胞内钙离子水平上升。最后,本文检测Cx43蛋白表达升高对MN生存的影响,发现应用pan-Cx43阻滞剂和Cx43半通道阻滞剂均对与SOD1^(G93A)星形胶质细胞共培养的MNs有神经保护作用。这些新发现展示出未被认知的Cx43在ALS相关的运动神经元丢失中所起作用。