AK-HER2与参照药治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效、体内代谢特征、安全性和免疫原性比较:一项多中心、随机、双盲Ⅲ期等效性临床试验

背景与目的:针对人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性转移性乳腺癌患者,曲妥珠单抗治疗能够延长患者总生存期,显著改善患者预后,但是原研曲妥珠单抗价格较高。生物类似药理论上具有相当的疗效和安全性。本临床试验旨在评估曲妥珠单抗生物类似药AK-HER2与原研曲妥珠单抗在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效、药代动力学、安全性和免疫原性。方法:这项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验在中国43个分中心开展。本研究遵从研究方案、赫尔辛基宣言阐明的伦理学原则和药物临床试验质量管理规范,获得医院医学伦理委员会批准,临床试验注册机构为国家药品监督管理局(临床试验批件号为2015L04224,临床试验登记号为CTR20170516)。在入组前获得了受试者的书面知情同意书。入组患者随机分配至AK-HER2组与对照组,分别接受AK-HER2或原研曲妥珠单抗(赫赛汀®,初始负荷剂量8 mg/kg,维持剂量6 mg/kg,每3周为1个治疗周期,总治疗时间为16个周期)与多西他赛(剂量75 mg/m2,治疗持续至少9个周期)联合治疗。本临床试验主要研究终点是第9个周期AK-HER2组与对照组的客观缓解率(objective response rate,ORR)。次要疗效终点包括ORR16、疾病控制率(disease control rate,DCR)、临床获益率(clinical benefit rate,CBR)、无进展生存期(progression-free survival,PFS)和1年生存率。本研究在第6个周期用药后,随机选择100例受试者(AK-HER2组∶对照组=1∶1)进行血样采集,采集时间点分别为输注45 min时(即给药结束)、给药结束后第4、8、24、72、120、168、336、504 h。采集后血样进行PK参数(PK parameter set,PKPS)分析。其他评估指标包括安全性和免疫原性评估。结果:2017年9月—2021年3月期间共有550例HER2阳性转移性乳腺癌患者入组该临床试验。AK-HER2组(n=275)和对照组(n=272)的ORR9分别为试验组受试者(n=237)达CR或PR的有129例,ORR9为54.4%,对照组受试者(n=241)达CR或PR的有134例,ORR9为55.6%。AK-HER2组与对照组的ORR9比率为97.9%[90%置信区间(confidence interval,CI):85.4%~112.2%,P=0.784]差异无统计学意义。在所有次要疗效终点中,两组均未观察到差异有统计学意义。本研究进行了AK-HER2组和对照组药代动力学(pharmacokinetics,PK)参数的均值比值分析,结果显示,两种药物的药代动力学特征相似。原研曲妥珠单抗治疗导致药物减量或暂停的治疗期间出现的不良事件(treatment emergent adverse event,TEAE)发生率,AK-HER2组为3.6%(10例),对照组为8.1%(22例),两组差异有统计学意义(P=0.027)。AK-HER2组发生率较对照组明显减少,其余组间差异均无统计学意义。抗药抗体(anti-drug antibody,ADA)与中和抗体(neutralizing antibody,NAB)阳性率组间差异均无统计学意义(P=0.385和P=0.752)。结论:在HER2阳性转移性乳腺癌患者中,AK-HER2与参照药原研曲妥珠单抗的疗效、药代动力学、安全性和免疫原性相当。

外周血HER2基因扩增检测(数字PCR法)在抗HER2治疗中的应用共识

乳腺癌患者中20%~30%人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性,该类型乳腺癌具有恶性程度高、侵袭性强、预后差等特点。抗HER2靶向药物能有效地降低HER2阳性乳腺癌患者复发和转移的风险,延长生存期,改善预后[1],HER2状态是乳腺癌重要的预后评估指标和抗HER2治疗选择的主要预测指标。

新辅助化疗对中青年不同分子分型乳腺癌患者免疫标志物表达变化和预后的影响

目的分析新辅助化疗对中青年不同分子分型乳腺癌患者免疫标志物表达变化和预后的影响。方法选取2016年3月至2020年3月安徽省立医院收治的251例中青年乳腺癌患者为研究对象,按照乳腺癌分子分型,将入选患者分别纳入Luminal A型组(86例)、Luminal B型组(64例)、人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)过表达型组(43例)、三阴性组(58例),均行新辅助化疗联合乳腺癌改良根治术治疗。检测四组患者新辅助化疗前和乳腺癌改良根治术后免疫标志物表达变化,比较各组患者预后特点。结果Luminal A型组、Luminal B型组、三阴性组患者术后病理组织免疫标志物表达阳性率与本组新辅助化疗前穿刺结果比较差异均无统计学意义(均P>0.05);HER-2过表达型组患者术后病理雌激素受体阳性、孕激素受体阳性≥20%占比均显著高于本组新辅助化疗前(均P<0.05),HER-2阳性占比显著低于本组新辅助化疗前(P<0.05)。HER-2过表达型组、三阴性组术后分别有31例、9例患者发生分子分型改变。Luminal A型组、Luminal B型组患者术后1年内局部复发率、远处转移率均显著低于HER-2过表达型组和三阴性组(均P<0.05),Luminal A型组、Luminal B型组和HER-2过表达型组患者1年生存率均显著高于三阴性组(均P<0.05);HER-2过表达型组和三阴性组中术后分子分型改变者术后1年内局部复发率、远处转移率均显著低于本组分子分型未改变者(均P<0.05),1年生存率均显著高于本组分子分型未改变者(均P<0.05)。结论新辅助化疗治疗Luminal A型、Luminal B型乳腺癌效果确切,且能够促进HER-2过表达型、三阴性乳腺癌亚型转变,有助于改善患者预后。

胃癌根治术后辅助化疗期间血红蛋白下降的相关因素分析

目的分析胃癌根治术后接受辅助化疗期间,病人血红蛋白下降的影响因素。方法收集中国科学技术大学附属第一医院2015年1月至2017年1月接受铂类/紫杉类联合氟脲嘧啶类方案辅助化疗的102例胃癌病人的资料,分析病人临床病理特征与辅助化疗期间血红蛋白下降的相关性。结果 64例(62.7%)病人术后存在贫血,79例(77.4%)病人辅助化疗期间存在贫血。接受辅助化疗的病人中,70例(68.6%)血红蛋白下降1 mg/L及以上,17例(16.6%)发生Ⅲ~Ⅳ级化疗不良反应,7例(6.8%)因不良反应调整化疗剂量及方案。单因素分析结果显示,肿瘤浸润深度为T4的病人血红蛋白下降至少1 mg/L以及2 mg/L的发生率明显高于T1-3的病人(P<0.05)。多因素分析结果显示,术中出血量>100 mL、化疗前存在贫血、白蛋白低于正常值的病人,血红蛋白下降1 mg/L及以上的发生率明显高于对照组(P<0.05)。结论胃癌根治术后T4、术中出血大于100 mL、化疗前贫血、低蛋白血症是影响辅助化疗引起血红蛋白下降的高危因素。

三种EGFR-TKI药物治疗晚期肺癌疗效及预后因素的回顾性研究

目的:探讨厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性。方法:收集从2015年12月至2017年9月被确诊为转移性非小细胞肺癌的46位患者,分析了患者接受三种TKI药物治疗后基线特征、生存期及安全性。结果:研究结果表明,三组患者接受TKI药物治疗后总PFS为9.2个月,厄洛替尼组患者平均PFS为10.8个月,接受吉非替尼及埃克替尼治疗的患者,其PFS分别为7.8个月和6.7个月。不同EGFR突变类型的肺癌患者,其PFS相似,约9个月。接受TKI治疗前CEA及CYFRA211阳性的患者,其PFS分别为8.0个月和8.5个月。接受TKI治疗前CEA及CYFRA211阴性的患者,其PFS均约为10.8个月。研究中发现,常见的治疗相关不良反应包括乏力、皮疹及腹泻。而肝功能不全、骨髓抑制、浮肿、发热、甲沟炎和疼痛发生率较低。结论:三种TKI药物在具有EGFR敏感突变的晚期转移性肺癌患者中显示了较好的抗肿瘤作用、可耐受药物的毒性。

获得性EGFR T790M突变晚期非小细胞肺癌患者序贯接受奥希替尼治疗的生存分析

目的分析获得性表皮生长因子受体(EGFR)20号外显子T790M突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者序贯接受奥希替尼治疗的总生存期及影响因素。方法收集二线序贯奥希替尼治疗的获得性T790M突变晚期NSCLC患者138例。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算生存率,Log-rank法进行单因素分析,COX风险回归模型进行多因素分析,分析患者序贯接受奥希替尼治疗的生存情况及影响因素。结果至末次随访,138例患者中99例发生死亡。一线一/二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的中位无进展生存期(PFS)PFS1为11个月(95%CI:10.1~11.9);奥希替尼的中位PFS2为10个月(95%CI:8.5~11.5);序贯接受奥希替尼治疗的中位PFS为24个月(95%CI:21.7~26.3),中位总生存期(OS)为32个月(95%CI:28.9~35.1)。通过单因素及多因素分析,PFS1是影响PFS及OS的独立预后因素(P<0.001)。结论奥希替尼序贯治疗获得性EGFR 20号外显子T790M突变的晚期NSCLC患者能获得良好的中位PFS(24个月)及中位OS(32个月)。

Consensus on clinical diagnosis and medical treatment of HER2-low breast cancer(2022 edition)

Treatment of breast cancer with low expression of human epidermal growth factor receptor 2(HER2;HER2-low)has drawn much attention in recent years.With the proven therapeutic effect of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients with HER2-low(immunohistochemistry[IHC]1+,or IHC2+/in situ hybridization[ISH]-)breast cancer,HER2-low may become a new subtype of targeted therapy for breast cancer.The expert committee formulated this consensus based on the current clinical studies and clinical medication experience.The current consensus is the collaborative work of an interdisciplinary working group,including experts in the fields of pathology and oncology.The purpose of this consensus was to guide the clinical diagnosis and treatment of HER2-low breast cancer,thereby prolonging the overall survival of patients.

吉西他滨长疗程维持化疗有助于中国晚期乳腺癌患者生存获益的多中心真实世界研究

目的探讨吉西他滨为主的维持治疗对晚期乳腺癌治疗疗效的影响及影响治疗持续时间的主要原因。方法研究为前瞻性多中心研究,2017年1月至2019年1月期间从10家医疗中心选取接受含吉西他滨单药或联合其他化疗或靶向治疗的晚期乳腺癌患者,收集吉西他滨为主方案的治疗线数、剂量、周期数、不良反应、停药原因以及疗效等数据,生存分析采用Kaplan-Meier方法,预后影响因素的单因素分析采用log rank检验,多因素分析采用Cox回归模型。结果研究共筛选全国10家医院共239例晚期乳腺癌患者,最终纳入224例患者进行分析。全组患者中位年龄52岁(26~77岁),其中Luminal型83例,三阴性97例,人表皮生长因子受体2阳性型44例。55.4%(124/224)为绝经后患者。完全缓解(CR)5例,部分缓解(PR)77例,疾病稳定(SD)112例,疾病进展(PD)27例。客观有效率为36.6%(82/224)。Ⅲ级及以上不良反应主要包括白细胞下降(9例)、中性粒细胞下降(49例)、血小板下降(15例)、转氨酶升高(2例)。中位随访时间41个月(26~61个月),中位无进展生存时间(PFS)为5.6个月。引起治疗结束的主要原因包括疾病进展90例、患者个人原因终止治疗51例、严重不良反应不耐受18例、医师评估后治疗结束65例。治疗周期>6个周期较≤6个周期患者在PFS有明显的延长(8.2和5.4个月,HR=2.474,95%CI:1.730~3.538,P<0.001)。结论吉西他滨为主的治疗方案在中国人群中有较好的疗效和耐受性,长程维持治疗有利于改善生存。