Cellular processing determinants for the activation of damage signals in response to topoisomerase I-linked DNA breakage

最近的研究建议了为指向 topoisomerase 药导致的细胞的回答的开始处理小径的参与。这里，我们证明到 camptothecin (CPT ) 的细胞的暴露导致了 topoisomerase 的形成我劈得开的建筑群(TOP1cc ) ， TOP1 的降级和 DNA 损坏回答(DDR ) 的激活。抄写和 proteasome 依赖的解朊作用，然而并非复制，涉及导致 CPT 的 TOP1 降级，当任何一个都没上面的三个处理活动影响 TOP1cc 时形成。开始复制、开始抄写处理(裂开并且付小费给) 作为二条独立小径 TOP1cc 被识别，它清楚地作出贡献到各种各样的激活 CPT 的 DDR。在骑车的房间，明确地，撕破处理 TOP1cc 触发了导致 CPT 的 RPA phosphorylation。在更高的 CPT 剂量， TIP 小径为另外的 DDR 激活被要求，包括 ATM， p53 和 Chk1/2 phosphorylation。尖端小径进一步被表明是由使用三个 nonreplicating 房间模型独立的 S 阶段。而且， proteasome 禁止者的效果在 DDR 的导致 CPT 的激活上模仿了抄写抑制的，建议在 TIP 小径的 proteasome 的参与。有趣地， TIP 小径是重要的为激活 TOP1cc，然而并非电离激活放射的 ATM， p53 和 Chk2 phosphorylation。我们也发现了那药理学尖端的干扰并且撕破区别地调制的小径分别地在低、高的剂量与处理杀死的导致 CPT 的房间。一起，我们的结果支持那撕破并且付小费给 TOP1cc 的小径为导致 CPT 的 DDR 和 cytotoxicity 的激活被要求。