口服抗凝治疗增加易栓症患者异常子宫出血的发生风险:一项单中心回顾性研究

目的 探讨女性易栓症患者口服抗凝治疗期间异常子宫出血(abnormal uterine bleeding,AUB)的发生率及其不良影响。方法 以2013年1月—2023年5月于北京协和医院血液内科出凝血疾病门诊就诊,并接受口服利伐沙班或华法林抗凝治疗的女性易栓症患者为研究对象。回顾性收集抗凝治疗前及治疗后患者的一般临床资料及AUB情况,并根据抗凝治疗药物不同将患者分为利伐沙班治疗组和华法林治疗组。采用广义估计方程分析女性易栓症患者抗凝治疗前后AUB的发生率,探讨不同抗凝治疗药物对AUB发生率的影响。结果 共入选符合纳入与排除标准的女性易栓症患者106例,相较于用药前,AUB的发生率显著增加(56.6%比26.4%,P<0.001),以月经过多(48.1%)和经期延长(21.7%)为主要临床表现。相较于华法林,利伐沙班更易导致AUB(OR=3.3,95%CI:1.5~7.4,P=0.003)。在发生月经过多和经期延长的54例患者中,72.2%(39/54)采取了干预措施,其中经期暂停服用抗凝药是主要干预措施(37.0%),相较于华法林治疗组,利伐沙班治疗组患者更易在经期停药(OR=10.4,95%CI:1.2~87.2,P=0.019)。结论 口服抗凝治疗可显著增加女性易栓症患者AUB的发生风险,且利伐沙班相关AUB的发生风险明显高于华法林。

M蛋白相关罕见皮肤病变四例

M蛋白相关皮肤病变较为罕见,在意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)、冒烟性骨髓瘤(SMM)或多发性骨髓瘤(MM)患者中均可出现。本文报道了4例合并罕见皮肤异常的M蛋白血症患者,包括坏疽性脓皮病(PG)、持久性隆起性红斑(EED)、皮肤松弛症(CL)和黏液水肿性苔藓(LM)。各种皮损表现相对特异,机制主要是免疫介导的副瘤综合征,并非浆细胞直接浸润。抗浆细胞病治疗对皮肤病变有效。MM患者转归主要取决于肿瘤控制,而MGUS和SMM相关皮肤损害预后较好。皮肤病变在M蛋白相关临床表现中罕见,鲜被认知,同时严重影响生活质量,这4例患者的治疗经验值得借鉴。

伴血小板减少原发性抗磷脂综合征的临床特征及相关因素分析

目的分析伴血小板减少原发性抗磷脂综合征(PAPS)的临床特征、与血小板减少相关的危险因素以及疾病复发风险。方法回顾性分析2009年至2019年间于北京协和医院住院治疗的PAPS患者,比较血小板减少(PLT<100×109/L)和血小板正常患者的临床和实验室检查结果,分析血小板减少患者的临床特征和未来症状再发风险,并应用单因素和多因素Logistic回归分析筛选血小板减少的危险因素。结果纳入127例PAPS患者,其中36例(28.3%)合并血小板减少,中位年龄38.0(28.5,51.5)岁,女性占63.9%(13/23),平均血小板计数为(58.9±27.0)×109/L。与血小板正常组(91例)相比,血小板减少组血栓及病理性妊娠发生率差异无统计学意义(P>0.05),自身免疫性溶血性贫血(19.4%对3.3%)、网状青斑(16.7%对3.3%)、慢性肾脏病变(25%对8.8%)、抗磷脂(aPL)抗体三阳性(61.1%对37.4%)发生率均显著增加(P<0.05),补体C3、C4水平显著降低(C3 0.87 g/L对1.07 g/L,C4 0.12 g/L对0.18 g/L,P值均<0.05),中位改良APS总体评分(aGAPSS)显著升高(13分对9分,P=0.037)。多因素Logistic回归分析显示,低补体血症(OR=5.032,95%CI 3.118~22.095)是发生血小板减少的危险因素。结论 PAPS患者血小板减少多为轻中度降低。低补体血症是血小板减少的危险因素。伴血小板减少的PAPS患者再发风险较高。

类似儿童方案治疗Ph染色体阴性青少年及年轻成人急性淋巴细胞白血病:一项单中心回顾性研究

目的探索应用类似儿童方案治疗Ph染色体阴性青少年及年轻成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的疗效和安全性。方法回顾性分析2012年1月至2018年11月在北京协和医院确诊并且应用统一的类似儿童ALL方案治疗的71例15~39岁Ph染色体阴性ALL/淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)初治患者的临床资料和生存数据。结果71例患者中,男性46例(64.8%);中位年龄为20(15~38)岁。B-ALL/LBL占69.0%(49/71)。高危ALL占ALL总数的35.5%。诱导治疗的完全缓解率为93.0%。中位随访时间为44个月。2年累积复发率为34.6%(95%CI 27.0%~42.2%)。5年无病生存(DFS)率和总生存(OS)率分别为56.3%和64.3%。完成4个疗程化疗后一线行异基因造血干细胞移植组与化疗组患者的5年OS率差异无统计学意义(P>0.05)。非高危ALL患者的预计5年DFS率和OS率分别为63.1%和73.7%,明显高于高危ALL患者的32.0%和44.4%(P值均<0.001)。不良事件主要为血流感染、真菌感染、股骨头坏死,发生率与既往报道相当。结论类似儿童ALL方案是一种对Ph染色体阴性青少年及年轻成人ALL/LBL患者较为安全和有效的治疗方案。

血友病性骨骼肌肉病变的外科治疗

目的探讨血友病性骨骼肌肉病变的外科手术治疗方法及围手术期凝血因子消耗情况。方法回顾性分析1996年1月至2019年12月在中国医学科学院北京协和医院骨科因骨骼肌肉病变接受手术治疗的261例血友病患者。根据手术创伤大小选择凝血因子替代治疗方案。记录病变的临床表现、手术种类、围手术期凝血因子消耗、输血率及再手术情况,对比单次麻醉下单部位手术与多部位手术的凝血因子消耗及费用。结果 261例患者均为男性,平均年龄为30.6(6~65)岁。血友病A 235例,血友病B 26例;重型(因子活性<1%)141例,中间型(因子活性1%~5%)91例,轻型(因子活性>5%)29例。共施行手术338例次(关节内出血及关节炎226例次、血友病并发肌腱肌膜出血挛缩61例次、血友病假瘤45例次、其他6例次)。338例手术中,大型手术270例(79.9%),关节置换203例(60.1%)。因手术部位病变复发再手术14例,再致残率为4.2%。共55例(21.1%)患者在围手术期接受红细胞输注。血友病A患者术前FⅧ的平均用量为(44.4±8.1)IU/kg,术后2周内FⅧ总用量平均为(647±177)IU/kg(40 962 IU)。术后3个月康复期内,6例(2.3%)患者发生手术部位再出血。7例患者术后检出FⅧ抑制物,平均抑制物水平为(13.7±11.2)BU/ml。单次麻醉下多关节手术组(68例)与单关节手术组凝血因子消耗量及费用差异无统计学意义。结论针对血友病性骨骼肌肉病变,在合理补充凝血因子条件下,根据病变的具体情况选择合适的手术治疗方案是有效的缓解症状的方法。单次麻醉及凝血因子替代治疗下进行多关节手术不增加凝血因子消耗,具有更佳的成本效益。

从北京协和医院百年历史看阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊治发展历程

阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种罕见后天获得的克隆性造血干细胞(HSC)疾病.发病机制为磷脂酰肌醇聚糖A(PIGA)基因突变导致细胞膜上锚连蛋白糖基磷脂酰肌醇(GPI)异常,从而使各种血细胞遭受补体攻击破坏.发作性溶血和慢性贫血是最常见临床表现,也可出现多系血细胞减少为表现的骨髓衰竭.血栓形成是PNH的主要并发症及死亡原因之一.早期治疗仅为输血支持,补体C5单克隆抗体成为经典PNH治疗中的突破性药物,异基因造血干细胞移植是唯一可能治愈PNH的方法.北京协和医院是国内最早报道PNH病例的单位,也是国内不断改进PNH检测方法的领先中心.临床和基础研究团队长期积累,建立了国内最大PNH队列,在探索PNH骨髓衰竭和血栓发生机制等方面成为国内引领.在北京协和医院建院百年之际,本文回顾历史,总结协和及国内血液人在PNH上的临床和研究经验,以期传承老一辈的钻研精神,进一步提高PNH诊治水平.

阵发性睡眠性血红蛋白尿症合并暴发性紫癜一例报告附文献复习

目的 提高对于阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）合并暴发性紫癜这一罕见部位血栓并发症的认识并探讨对此类急重症的诊治。方法 报道一例PNH患者合并暴发性紫癜的临床诊治过程，并对相关文献进行复习。结果 患者，男，49岁，诊断PNH 22年，曾发生下肢静脉及门静脉血栓，因门静脉血栓迁延继发门脉高压、胃底静脉曲张、血小板减少，本次主要表现为前驱感染后多处皮肤大片痛性紫黑色皮疹、尿色加深，经皮肤活检病理诊断为暴发性紫癜，检测提示PNH克隆高负荷、血管内溶血加重，经依诺肝素6 000 U每12 h 1次抗凝、头孢美唑抗感染及短程泼尼松控制溶血等治疗后，皮肤梗死得以控制好转，随访6个月病情稳定，无再次血栓事件发生。结论 PNH患者如发生原因不明的急性痛性紫黑色皮疹，需高度警惕暴发性紫癜，同时应积极寻找其他易栓因素并评估体内凝血状态。早期诊断并给予充分的抗凝、控制溶血是PNH伴发暴发性紫癜的治疗关键，也有助于改善患者的预后。在临床诊疗中也应重视PNH克隆负荷检测，有助于评估患者易栓状态、预测血栓发生风险并调整抗凝策略。

原发纵隔大B细胞淋巴瘤60例临床病理特征及预后

目的探讨原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBL)的临床病理特征及影响预后的相关因素。方法回顾性分析中日友好医院(14例)和北京协和医院(46例)2000年9月至2019年11月外检(44例)及会诊(16例)共60例PMBL的临床资料、病理形态学特征、免疫表型、免疫球蛋白基因重排及microRNA表达谱。结果60例患者中,男性23例,女性37例,年龄15~64岁(中位年龄28岁)。免疫组织化学染色表达全B细胞抗原,77.4%(24/31)的病例表达CD30,73.1%(19/26)表达CD23,45.8%(11/24)MUM1阳性,Ki-67阳性指数≥70%占90.6%(29/32);21例PMBL进行EB病毒编码的mRNA(EBER)检测,仅1例(4.8%)瘤细胞散在阳性;20例PMBL中的7例免疫球蛋白基因重排检测结果阳性(阳性率35.0%)。选取7例PMBL与9例弥漫大B细胞淋巴瘤作对照研究microRNA基因表达谱的差异,结果发现其表达差异有统计学意义的microRNA共计33个。单因素分析结果显示,血清乳酸脱氢酶(LDH)升高、临床分期Ⅲ~Ⅳ期、国际预后指数(IPI)评分≥3、未联合利妥昔单抗的化疗方案及免疫组织化学染色MUM1阳性的PMBL患者的生存率低,预后差(P<0.05);多因素分析结果显示其中联合利妥昔单抗的治疗方案是影响患者生存时间的独立预后因素(P<0.05)。结论PMBL从临床病理特征到免疫分子表型均不同于弥漫大B细胞淋巴瘤,本研究所揭示的预后因素、分子遗传学、免疫学特征丰富了对PMBL生物学的认识和理解,从而为治疗提供依据和策略。

BCD方案治疗后首次复发多发性骨髓瘤的方案选择及预后因素分析

目的分析多发性骨髓瘤(MM)患者一线采用硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松(BCD)方案诱导治疗后首次复发采用不同二线治疗方案的疗效及预后因素。方法回顾性队列研究。收集2009年7月至2022年10月以北京协和医院为主的北方地区3家医院的经BCD方案诱导治疗后首次复发的MM患者,根据二线化疗方案将患者分为4组:免疫治疗组(包含达雷妥尤单抗、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的方案)、1种新药治疗组[包含蛋白酶体抑制剂(PI)或免疫调节剂(IMiD)之一,PI或IMiD组]、2种新药联合治疗组(同时应用PI和IMiD,PI+IMiD组)、传统化疗或姑息组。比较4组患者疗效、二线治疗无进展生存(2ndPFS)期和总生存(OS)期,并分析2ndPFS的影响因素。用Kaplan-Meier法进行生存分析,用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析。结果共纳入217例MM患者,中位年龄62岁(范围31~83岁),男性占56.2%(122/217),二线化疗方案比率分别为免疫治疗8.8%(19例)、PI或IMiD治疗48.4%(105例)、PI+IMiD治疗29.9%(65例)、传统化疗或姑息支持12.9%(28例)。免疫治疗组、PI或IMiD组、PI+IMiD组及传统化疗或姑息组的二线化疗后总反应率(ORR)分别为94.7%(18/19)、56.2%(59/105)、73.8%(48/65)、32.1%(9/28)(χ^(2)=24.55,P<0.001),中位2ndPFS期分别为17.7、9.0、9.2、4.6个月(χ^(2)=22.74,P<0.001),4组间差异有统计学意义,其中PI或IMiD组与PI+IMiD组2ndPFS相似(χ^(2)=1.76,P=0.923)。亚组分析显示,诊断时具有高危细胞遗传学异常的患者,首次复发时采用免疫治疗的2ndPFS最长(22.0个月)(χ^(2)=15.03,P=0.002)。多因素分析显示,二线方案选择免疫治疗(HR=0.11,95%CI 0.05~0.27)、最佳疗效达部分缓解及以上(HR=0.47,95%CI 0.34~0.66)、非侵袭性复发(HR=0.25,95%CI 0.17~0.37)为影响2ndPFS的独立因素。结论真实世界数据显示,一线BCD方案治疗后首次复发的MM患者,二线方案选择免疫治疗可获得更深的缓解和更长的无进展生存期,对基线具有高危细胞遗传学异常的患者亦是如此。

第492例——反复血栓形成,血小板减低

患者女性,43岁。因反复血栓形成2年余,血小板(PLT)减低1年余就诊。患者临床表现为反复动静脉血栓形成、少见部位血栓及抗凝治疗中新发血栓,伴有进行性加重的血小板减少。外院及我院多次筛查抗核抗体、抗可溶性抗原抗体、抗磷脂抗体谱均为阴性。病程中糖皮质激素冲击及静脉免疫球蛋白(IVIG)曾使血小板升至正常,骨髓巨核细胞成熟障碍,支持免疫性血小板减低。入院后筛查易栓症的病因,同时予肝素静脉泵入抗凝,利妥昔单抗600 mg 1次;IVIG 20 g/d×3 d;口服艾曲波帕50 mg/d治疗。以上治疗3周后,血小板减少无明显改善,期间仍有新发血栓。后易栓症基因筛查回报PROS1基因杂合突变,MTHFR基因型为TT型,发现少量IgGκ型M蛋白,但仍不足以解释如此顽固的血栓倾向。在排除肿瘤、肝素诱导的血小板减少症等之后最终诊断血清阴性抗磷脂综合征可能性大。后续加用地塞米松20 mg/d×4 d,联合口服西罗莫司2 mg/d加强免疫抑制,抗凝方案过渡为低分子肝素后出院。1个月后电话随访,患者颅内静脉窦血栓所致的头痛症状好转,PLT升至(20~30)×10^(9)/L,无新发血栓及出血。

急性白血病患者柔红霉素为主方案化疗前后微粒水平的变化

目的 研究急性白血病患者柔红霉素为主方案化疗前后血浆内皮细胞微粒（EMP）和组织因子微粒（TF＋MP）水平变化.方法 2012年7月至2013年2月北京协和医院血液内科共15例初诊急性白血病患者接受DA（柔红霉素＋阿糖胞苷）方案或VDCLP（长春新碱＋柔红霉素＋环磷酰胺＋左旋门冬酰胺酶＋泼尼松）方案化疗;其中女性7例,男性8例,中位年龄44岁;急性髓系白血病M01例,M11例,M29例,急性淋巴细胞白血病4例.于诱导化疗前和柔红霉素连续给药3 d后采集外周静脉血8 ml;通过流式细胞术检测血浆EMP和TF＋MP水平.结果 柔红霉素给药3 d后患者血浆中位EMP和TF＋MP水平高于诱导化疗前（28.94个/μl比10.74个/μl,P=0.001;64.24个/μl比43.80个/μl,P=0.02）.结论 以柔红霉素为主的化疗方案可提高急性白血病患者血浆EMP和TF＋MP水平.

合并还是模拟:当Castleman病与结缔组织病共存时

目的探讨Castleman病与CTD共存时的关系,减少误诊误治。方法回顾性分析2001年1月至2017年5月北京协和医院收治的疑诊CTD最终诊断Castleman病患者的临床及实验室资料。结果①Castleman病合并或模拟CTD 11例,占同期Castleman病患者的5.7%(11/194),发病平均年龄(51±17)岁,男性6例,女性5例;②常见的临床表现依次为多发浅表淋巴结肿大(10/11)、发热(8/11)、浆膜腔积液(6/11)、关节肿痛(5/11)、脱发(2/11)、雷诺现象(1/11)、光过敏(1/11);③实验室检查表现为ESR增快(11/11)、低白蛋白血症(11/11)、hs-CRP升高(10/11)、IgG升高(7/11)、蛋白尿(5/11)、镜下血尿(5/11)、ANA阳性(5/11);④疑诊的CTD包括SLE 5例,IgG4相关性疾病2例,成人Still病2例;合并SS 2例;⑤11例均由活检病理明确诊断为多中心型Castleman病,浆细胞型10例,混合型1例。结论Castleman病可出现发热、多浆膜腔积液、关节肿痛、蛋白尿等合并或模拟CTD的表现,诊断和治疗需谨慎,必要时行淋巴结或肿物活检,减少误诊误治。

血管内大B细胞淋巴瘤12例临床分析

目的提高对血管内大B细胞淋巴瘤(IVLBCL)的认识。方法回顾性分析北京协和医院自2010年1月至2016年6月收治的12例IVLBCL患者的临床资料。结果①12例患者中,男6例,女6例,中位年龄为58.5(32—76)岁。临床表现:发热最为常见(10/12),其次为呼吸系统症状(咳嗽、呼吸困难、胸腔积液等,6/12)、噬血细胞综合征(6/12)、神经系统症状(1/12);所有患者均有LDH升高(367~1700U/L)、铁蛋白升高(805~1527肛g/L)、结外器官受累(肺6例,骨髓3例,脑2例,软脑膜、肾上腺、副鼻窦、胆囊、甲状腺各1例)。②组织病理特征:光镜下可见分布于小血管内的单个或小簇状淋巴瘤细胞,毛细血管或血窦结构得以保留,免疫组化显示CD20、CD79a等B淋巴细胞标志阳性。③疗效及预后:11例患者接受CHOP或R-CHOP方案化疗,其总反应率为90.1%,完全缓解率为66.7%。患者平均随访20(1~40)个月,中位生存期及中位无进展生存期尚未达到。单因素Cox回归分析未能发现年龄、分期、IPI等临床参数与预后相关。结论IVLBCL临床罕见,出现肺部受累比例高,肺活检有较高阳性率;R-CHOP方案目前仍是最主要的治疗方案。

单克隆免疫球蛋白相关冷球蛋白血症肾损害1例

本文报道1例少见的单克隆免疫球蛋白导致的冷球蛋白血症肾损害。患者为51岁男性,因“双眼睑水肿8年,皮疹3年,尿少1个月”入院。临床表现为肾病综合征、慢性肾功能不全进行性加重。血清免疫电泳可见IgGκ型单克隆M蛋白,Ⅰ型冷球蛋白(IgGκ型),冷球蛋白为530.7 mg/L。多次骨髓穿刺可见浆细胞轻度增多(5.0%~10.5%),肾活检病理光镜提示为膜增生性肾小球肾炎,电镜肾小球内皮下见系膜细胞与系膜基质插入,毛细血管袢腔内大量电子致密物,致毛细血管闭塞,符合膜增生性肾小球肾炎Ⅰ型。该患者诊断为冒烟型骨髓瘤,继发冷球蛋白血症肾损伤。予六程抗浆细胞治疗后患者血尿免疫固定电泳、冷球蛋白定性定量均阴性,肾功能基本恢复正常。

2021 Chinese consensus on the diagnosis and management of primary immune thrombocytopenia in pregnancy

Immune thrombocytopenia(ITP)is an acquired disease characterized by isolated thrombocytopenia,which is one of the most common causes of thrombocytopenia during pregnancy.Women with ITP who have severe thrombocytopenia are at an increased risk for life-threatening obstetric complications.Therefore,we established this consensus statement on the diagnosis and management of ITP during pregnancy(detailed information is available in the Supplementary File,http://links.lww.com7CM9/A978).