FKBP12.6敲除对小鼠逼尿肌过度活动的影响及其机制研究

目的探讨他克莫司结合蛋白12.6(FK506 binding protein 12.6, FKBP12.6)敲除对小鼠逼尿肌过度活动(detrusor overactivity, DO)的影响及其作用机制。方法 8~10周龄129系雌性野生型(WT组)和FKBP12.6基因敲除小鼠(纯合子, KO组)各30只,通过膀胱出口部分梗阻(partial bladder outlet obstruction, PBOO)建立小鼠DO模型。HE染色观察2组小鼠膀胱逼尿肌形态,尿斑实验(3 h内小鼠的排尿情况)比较尿频症状,尿动力学实验比较储尿末期膀胱压力变化情况,腹腔脏器充盈反应(visceromotor responses, VMRs)及膀胱平滑肌充盈期电活动比较膀胱对压力的反应情况,膀胱平滑肌肌条自发性收缩实验判断其对张力的敏感性,Western blot比较雷尼丁受体2(Ryanodine Receptor 2, RyR2)表达的变化。结果 FKBP12.6敲除不会使小鼠逼尿肌形态发生明显的改变,但能加重小鼠尿频症状:与WT组比较,KO组排尿次数明显增多[(43.500±19.164)vs(22.000±14.717)次/3 h,P<0.05];使DO模型鼠储尿末期DO程度更加严重:与WT组比较, KO组储尿期膀胱压力的波动次数明显增加[(13.900±5.430)vs(8.000±3.232)次/30 min,P<0.05];并使小鼠逼尿肌条对张力的敏感性增高(3.200±0.648 vs 1.200±0.245,P<0.01)。与WT组比较,FKBP12.6敲除小鼠RyR2表达出现明显下调(0.154±0.106 vs 1.000±0.444,P<0.01)。结论 FKBP12.6基因敲除可能通过下调RyR2导致小鼠DO程度加重。